偏頭痛發病機制的研究進展

葉深瓊，王相明，張月輝

(1.川北醫學院，四川 南充637000;2.攀枝花市中心醫院神經內科，四川 攀枝花617000)

偏頭痛是一種嚴重影響人類健康的中、重度搏動樣原發性頭痛，常發生于偏側，可伴隨惡心、嘔吐，光、聲敏感等癥狀［1］。2013 年世界衛生組織調查結果顯示，人類最常見疾病中，偏頭痛已位列第三位［2］。偏頭痛影響著世界15%～18%的人口，女性是男性的3 倍［3］，其中每年有3%的發作性偏頭痛患者轉為慢性偏頭痛［4］。偏頭痛已成為嚴重影響患者生活質量和社會經濟的致殘性疾病。目前偏頭痛的病理生理機制不清，加之我國患者就診率低，預防性治療不充分，過量使用鎮痛藥物等診療現狀［5］，近一半的偏頭痛患者對治療效果不滿意，故對于偏頭痛發病機制的研究意義重大。隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及基因檢測等一系列新技術的有效運用，偏頭痛患者神經影像學成像以及基因遺傳成為目前研究的熱點，并取得顯著成果。現就偏頭痛發病機制的研究進展進行系統綜述。

1 血管學說

血管學說由Wolff 于1963 年最早提出，20 世紀80 年代前，血管學說曾一度占主導地位，該學說認為血管的異常舒縮是導致偏頭痛發生的主要原因［6］。Skyh?j Olsen［7］研究顯示，有先兆和無先兆偏頭痛患者腦血流量下降差異有統計學意義，前者腦血流量下降≥50%，后者腦血流量下降≤20%。另外，臨床工作中按壓頸動脈、緊箍頭部減少腦血流量的方法能減輕部分偏頭痛患者疼痛的現象也支持偏頭痛發作與腦血管舒縮可能有關。

隨著MRI、三維動脈自旋標記等影像學技術用于偏頭痛的研究，血管舒縮引起偏頭痛發作的傳統觀念受到挑戰。Schoonman 等［8］研究發現，偏頭痛發作期腦血管直徑與發作間期無差異，頭痛和非頭痛兩側大腦血管之間也無差異。Amin 等［9］研究認為偏頭痛是一種僅表現為發作期顱內動脈輕度擴張的頭痛，未來偏頭痛的研究應著重探討中樞和外周疼痛通路。Chen 等［10］采用3D 體積灌注成像發現偏頭痛患者發作期未觀察到大腦灌注明顯下降的現象。加之托吡酯、丙戊酸鹽等一系列非血管藥物的有效運用，血管學說受到質疑，偏頭痛已不再是簡單的“血管性頭痛”。血管學說已不再占主導地位，但因臨床中解釋直觀，與患者溝通方便仍常使用。

2 神經元學說

2.1 皮質擴散抑制(cortical spreading depression，CSD)學說 CSD 的概念由Leao 首先提出［11］。CSD實質是一種電生理現象，由大腦皮質局部神經元興奮引起神經元過度去極化，并且過度去極化現象從局部向周圍擴散，這種短暫的去極化波擴散速度為3 ～5 mm/min［12-13］。Hadjikhani 等［14］通過血氧水平依賴功能MRI 觀察到偏頭痛患者先兆癥狀進展與血氧信號改變幾乎同期發生。而對于無先兆偏頭痛，由于受累腦皮質被均勻的激活，所以雖然有與先兆偏頭痛患者相似的腦血流變化，但并不表現出先兆癥狀［15］。另外，CSD 還可通過激活三叉神經血管系統參與偏頭痛發病［16］。CSD 擴散方式及速度與偏頭痛視覺先兆等癥狀相似，很可能是偏頭痛先兆癥狀產生的原因及觸發因素，但對于無先兆性偏頭痛患者CSD 尚需進一步研究。

2.2 三叉神經血管學說 Moskowitz［17］在動物實驗的基礎上提出了三叉神經血管系統的概念，并認為三叉神經血管系統釋放出的P 物質可使動脈擴張，血管通透性增加，并參與炎癥反應的激活。三叉神經血管學說認為偏頭痛是由三叉神經血管系統激活釋放大量血管活性物質引起，其中降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)起主要作用。曲普坦類藥物是根據三叉神經血管學說研制出的一類臨床有效抗偏頭痛的藥物，相關機制為曲坦類藥物激動5-羥色胺1B/1D 受體，引起腦血管強烈收縮、周圍神經和“三叉神經頸復合體”二級神經元的神經痛覺傳遞受到抑制以及CGRP 釋放減少［18］。Amrutkar 等［19］采用酶聯免疫吸附測定法發現舒馬曲普坦可使三叉神經節、三叉神經脊束核、顱內硬腦膜內的CGRP 釋放量分別下降約44%、56%、31%。Goadsby 和Edvinsson［20］發現使用舒馬曲坦后，發作期偏頭痛患者頸外靜脈增加的CGRP 水平會伴隨頭痛的緩解降至發病前水平。CGRP 作用于相關受體還可引起肥大細胞脫顆粒、血管擴張以及血管外滲等，并且CGRP 還參與痛覺的中樞、外周敏化和偏頭痛畏光現象的相關機制［21］。故三叉神經血管學說是目前較為綜合全面的假說，在偏頭痛發病機制中占主導地位。

3 炎癥介質學說

無菌性炎癥參與偏頭痛發病的觀點得到越來越多學者的認可，目前主流的觀點認為白細胞介素(interleukin，IL)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥細胞因子通過核因子κB 信號通路相互作用引起CGRP 釋放增多，最終導致偏頭痛發病，而CGRP 又作為中間物質將炎癥介質學說與三叉神經血管學說相互聯系起來。

3.1 核因子κB 核因子κB 是一種介導炎癥的中間物質，它可以調控基質金屬蛋白酶9、IL-1、IL-6 和TNF-α 等下游靶基因的表達［22］。薛歡等［23］發現大鼠偏頭痛模型中腦組織中核因子κB、IL-1β、TNF-α、環加氧酶2、前列腺素E2水平顯著升高，血漿中前列腺素E2、IL-1β 和TNF-α 水平顯著升高。郭少清［22］發現偏頭痛患者血漿核因子κB 和IL-6 水平在發作期明顯升高。而研究證實，預防性治療偏頭痛藥物丙戊酸鈉可抑制大鼠偏頭痛模型的核因子κB 信號通路進一步影響CGRP 的表達［24］。

3.2 細胞因子 IL 及TNF-α 為主的細胞因子在偏頭痛發病中的重要作用在較多動物實驗及臨床研究中得以驗證，如有學者證實降低外周血中CGRP、TNF-α、P 物質以及IL-1β 的水平，能有效緩解偏頭痛大鼠模型的疼痛［25］。TNF-α、IL-1β、IL-10 與偏頭痛的發作有關，其中TNF-α 可增加前列腺素類(化合物)產生，從而神經元過度興奮和傷害感受器激活導致神經炎癥和神經源性疼痛［26-27］。Yuan 和Silberstein［28］認為組胺分別與神經元和免疫組織中具有較高的親和力的組胺3 受體和組胺4 受體結合，激活蛋白激酶觸發Ca2+釋放，從而發揮維持神經源性炎癥通路的重要作用以調節偏頭痛反應，認為小劑量組胺有望用于預防偏頭痛。

此外，環加氧酶2、一氧化氮、降鈣素原等均參與無菌性炎癥反應，非甾體抗炎藥以及新近提出的一氧化氮合酶抑制劑、CGRP 受體完全人單克隆抗體、CGRP 受體拮抗劑等藥物的有效抗偏頭痛作用，表明炎癥介質在偏頭痛發病機制中發揮重要作用。但動物實驗研究表明，硬膜下CGRP 引起急性反應的現象僅在雌性偏頭痛大鼠模型中觀察到［29］，因此炎癥介質在偏頭痛發病中的作用是否受性別等因素的影響有待深入探討。

4 中樞神經系統學說

偏頭痛一直以來都被冠以“良性腦功能疾病”的稱號，直至2004 年Kruit 等［30］發現8%的偏頭痛患者顱內存在梗死灶，學者們開始將神經影像學技術與偏頭痛發病相結合，相繼發現偏頭痛患者存在不同程度的腦結構及功能異常，由此提出了中樞神經系學說。

4.1 腦結構改變 偏頭痛患者腦結構改變以灰質、白質病變為主，鄭聲妮等［31］通過基于體素的形態測量學方法發現偏頭痛患者雙側額中回、額下回、扣帶回前部等部位灰質均顯著減少。Marciszewski 等［32］證實三叉神經脊核、背側腦橋以及下行疼痛調節系統區域(中腦導水管周圍灰質、背外側腦橋和髓質中縫)的灰質體積減小，但這些變化與偏頭痛發作的頻率、強度、持續時間等無關。提示灰質改變可能僅作為觸發因素，并不影響偏頭痛病情發展。腦白質損害主要發生在額葉、頂枕葉及基底節等大腦后循環區域，表現為腦白質內對稱或不對稱分布的小斑片狀、點狀及圓形、卵圓形的等T1、長T2 信號，液體衰減反轉恢復序列呈高信號［33-34］。其原因一方面可能是這些部位缺少側支循環使之容易發生缺血改變;另一方面，有研究顯示CSD 可使血管通透性及谷氨酸能神經遞質興奮性增加，從而引起局部腦缺血，共同導致腦白質病變［35］。CSD 與腦白質病變結合是對中樞神經系統學說的有力支持，但以上證據僅表明偏頭痛患者存在一定程度的腦結構改變，病變部位分布廣泛，且研究結果僅體現在統計學層面，是否互為因果目前尚不清楚。

4.2 腦功能改變 目前功能MRI 的發展使疾病的診斷進入形態與功能相結合的新領域，部分存在異常結構腦區的偏頭痛患者也表現出相應的功能異常。一項偏頭痛患者腦白質病變與認知功能相關性研究顯示，偏頭痛發作期患者的概念形成、注意、結構、記憶、起始與保持5 個因子評分及Mattis 癡呆評定量表評定總分均顯著低于對照組［36］。除存在認知功能改變外，患者疼痛調節功能也受到影響，研究發現偏頭痛患者中腦導水管周圍灰質與前額葉皮質、前扣帶回、杏仁核等疼痛調節相關腦區連接明顯減弱，推測偏頭痛患者可能存在痛覺調節功能紊亂［37］。也有學者發現病程大于10 年的偏頭痛患者腦干、后扣帶回、顳中回、梭狀回和豆狀核等部位局部一致性值異常，認為與大腦重復處理疼痛信息有關，同時也與偏頭痛患者癥狀進行性加重相吻合［38］。目前現有研究結果傾向于患者腦結構改變引起偏頭痛發病，而長期疼痛刺激進一步導致腦功能紊亂，但以上觀點仍停留在設想階段，三者之間的關系還需更多證據進一步證實。

中樞神經系統學說是近年來研究的重點，尤其是在功能MRI 等眾多新技術的推動作用下研究結果顯著。但可能受患病人群、發病頻率、病程長短和采集圖像時間節點等因素影響，引起偏頭痛發病的具體病變部位及機制尚無明確定論，故有必要擴大樣本量，橫向、縱向研究相結合，旨在準確定位、定性研究，進一步為偏頭痛的診治提供充分依據。

5 基因遺傳學說

偏頭痛發病具有家族聚集現象，據統計，患者的直系親屬發生偏頭痛的概率約為50%［39］。偏頭痛遺傳方式主要分為單基因遺傳和多基因遺傳。

5.1 單基因遺傳 目前單基因遺傳中僅有家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，FHM)相關研究趨于成熟。FHM 是唯一符合孟德爾遺傳定律的常染色體顯性先兆偏頭痛亞型，其先兆期常伴有短暫性偏癱。FHM 的致病基因主要是FHM1(CACNA1A)、FHM2(ATP1A2)、FHM3(SCN1A)，這些基因突變與CSD 密切相關［40］。但也有ATP1A2基因突變的偏頭痛患者未出現偏癱的報道，表明ATP1A2 基因可能存在錯義突變［41］。因此，FHM 的診斷除基因突變外，還必須結合完整的家族史進行全面分析。

5.2 多基因遺傳 多基因遺傳分為全基因組關聯分析及候選基因兩個方面。Gormley 等［42］進行的全基因組關聯分析，確定了38 個偏頭痛易感基因位點，其中有7 個(RNF213、PRDM16、PHACTR1、LRP1、TGFBR2、GJA1HEY2 和JAG1)既往研究已明確與血管疾病有關的基因，4 個(MRVI1、GJA1、SLC24A3 和NRP1)參與平滑肌調節的基因，6 個(PRDM16、GJA1、YAP1、LRP1、REST 和MRVI1)與一氧化氮信號和氧化應激有關的基因。而近年來研究最多的是偏頭痛相關候選基因，涉及的基因種類較多，但總體看來國內外的研究結果存在明顯差異，尤其是不同種族之間。

5.2.1 5-羥色胺系統相關基因 5-羥色胺代謝紊亂是偏頭痛發病的物質基礎，王賢琦等［43］發現5-羥色胺可變數目串聯重復序列多態性可增加偏頭痛發病的發病風險。但有學者發現5-羥色胺受1A、1B 和2C基因多態性與偏頭痛發病均無相關性［44］。許賢平和易飛［45］也得出了相似的結論，認為基因多態性并不是偏頭痛遺傳的主要危險因素。劉艷和于生元［46］在121 例偏頭痛患者和120 例健康對照組中僅發現1 名正常女性存在5-羥色胺受體基因Cys23Ser 多態性，推測5-羥色胺受體基因Cys23Ser 多態性可能與中國人群偏頭痛發病無明顯相關性。

5.2.2 多巴胺能系統相關基因 多巴胺是神經系統中含量最多的兒茶酚胺類神經遞質，兒茶酚胺能神經傳遞受損引起兒茶酚胺能功能減退可能與偏頭痛有關。Deng 等［47］進行病例對照研究表明，漢族女性偏頭痛與多巴胺受體D2型基因rs1800497 多態性顯著相關。Chen 等［48］分析發現兒茶酚氧位甲基轉移酶基因rs468 多態性可能會降低偏頭痛的風險，尤其是白種人，但與多巴胺受D2型基因多態性無明顯相關性。但有學者發現兒茶酚氧位甲基轉移酶基因的5 個(rs4633、rs6267、rs4680、rs6270、rs740602)基因多態性與日本西部的偏頭痛無關［49］。

5.2.3 亞甲基四氫葉酸還原酶基因 亞甲基四氫葉酸還原酶是甲硫氨酸-葉酸代謝的關鍵酶，偏頭痛遺傳易感性可能與亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變影響同型半胱氨酸代謝有關。研究發現伊朗人群偏頭痛患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因rs4846049 和C677T 多態性與對照組比較差異有統計學意義，而A1298C 多態性無明顯差異［50］。Liu 等［51］通過對17 項研究的薈萃分析顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶C677T 多態性與亞洲血統偏頭痛患者發病風險顯著相關。何青松等［52］發現閩南地區漢族偏頭痛與MTHFD1 基因多態性位點R134K 和R653Q 可能無明顯關系。

5.2.4 雌激素受體相關基因 偏頭痛男女患病比率約為1 ∶3，提示雌激素相關基因可能與偏頭痛有密切聯系［53］。研究發現，偏頭痛發病風險與雌激素受體相關基因(雌激素受體基因1、雌激素受體基因2、卵泡刺激素受體基因、雄激素受體復合物基因、雄激素芳香化酶基因等)顯著相關［54-56］。除存在明顯的男女患病率差異，偏頭痛分類中的月經相關性關偏頭痛以及雌激素替代療法用于預防偏頭痛等均是雌激素與偏頭痛相關的有力證據，基因遺傳突破了傳統單純激素水平影響的固定思維，可能會作為未來研究的潛在靶點。

另外，還有眾多離子通道基因、谷氨酸基因、多巴胺能系統相關基因、血管因子相關基因等候選基因的相關研究［40］。但可能由于偏頭痛遺傳方式復雜，國內外研究對象、樣本量大小以及研究技術差異較大，導致研究的結果不同。基因遺傳學說作為偏頭痛研究新的突破點，需要在多種族、多區域中進行大量的重復實驗，最終得出明確一致的結論。

6 小 結

偏頭痛作為遺傳和環境等多因素共同作用的復雜的神經系統疾病，其發病機制復雜，涉及血管、神經、炎癥介質、腦結構和功能異常及基因遺傳等。現有學說中CSD 學說、三叉神經血管學說目前占主導地位，中樞神經系統學說、基因遺傳學說是較為前沿的研究領域，目前已取得一定的研究成果，繼續深入研究有望能準確預判偏頭痛發病并為偏頭痛患者提供更加個性化的治療方案。最新又提出了偏頭痛發病與腸道菌群-腸-腦軸調節機制相關的觀點［57］。相信隨著科學技術的創新以及廣大醫務工作者的努力，偏頭痛發病機制將會有更多新的突破。