化療及放療相關性口腔黏膜炎發病機制及干預措施

張娜，楊一龍，王丹

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院寧養科，沈陽110022;2.中國醫科大學公共衛生學院社會醫學教研室，沈陽110122)

口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是癌癥患者在接受化療和(或)放療過程中常見的嚴重并發癥之一［1］。OM 可引起一系列臨床癥狀，包括口腔疼痛、吞咽困難、味覺改變、經口攝入減少以及繼發感染，這些癥狀使癌癥患者原發疾病的治療變得棘手，延長了住院時間且降低了患者生存質量［2］。OM 主要表現為口腔黏膜紅斑和(或)潰瘍性損傷，臨床中OM 的嚴重程度往往取決于患者原發腫瘤采用的治療方式。進行常規化療最初2 周，由于化療藥物劑量以及口腔毒性不同，患者OM 的發生率為20%～40%，高劑量化療的造血干細胞移植患者OM 的發生率約為80%，OM 的發生過程與常規化療相似，但病情更嚴重、進展更快［3-4］。大部分接受頭頸部放療患者亦可并發OM，常出現在放療最初2 周，并隨放療的進行逐漸加重。在放療第5 周，放射劑量50 ～60 Gy 時，患者常因OM 引起的口腔疼痛服用阿片肽類鎮痛藥物，增加了放療過程中副作用的發生率［5］。而且，接受放療頭頸部腫瘤患者一旦并發OM 往往持續多年，遷延不愈［6］。

臨床上除其他可引起侵蝕性口腔損傷的疾病外(念珠菌感染、單純皰疹病毒感染和急性移植物抗宿主病等)，可依據世界衛生組織分級標準將OM 分為5 個等級，0 級:黏膜無變化;Ⅰ級:黏膜紅斑和疼痛;Ⅱ級:紅斑、潰瘍、疼痛;患者可以吃固體食物;Ⅲ級:大面積紅斑及潰瘍、疼痛，只能進流質飲食;Ⅳ級:多發潰瘍，劇烈疼痛，患者不能通過口腔進食任何東西［7］。現對OM 的發病機制及干預措施予以綜述，以提高癌癥患者對化療、放療的依從性和生存質量。

1 OM 發病機制

依據化療和(或)放療對上皮細胞分裂、成熟的干擾情況，OM 的發病機制可分為直接機制和間接機制。直接機制為口腔黏膜對細胞毒性藥物治療引起細胞凋亡的直接敏感性以及在化療開始2 周左右OM 的出現［8-9］。一些對口腔黏膜有間接毒性的促炎因子可間接促進OM 的發生，在間接機制中，腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1β 以及來自活化的M1 型巨噬細胞和N1 型中性粒細胞的IL-6 促炎因子釋放增加的同時，抑制炎癥反應、繼發感染以及革蘭陰性菌與真菌定植的抗炎因子IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)釋放減少［10］。Sonis［11］提出了描述OM 發生發展的5 階段模型，①初始階段:化療或放療介導的氧簇活化和脂質過氧化反應導致的DNA 損傷，引發病原相關分子模式、損傷相關的分子模式的釋放和細胞凋亡;②信號傳遞:活性氧類活化核因子κB 通路，促使TNF-α、IL-1β、IL-6 促炎因子生成;③擴增階段:促炎因子激活至組織損傷、細胞凋亡、血管通透性增加及環加氧酶-2 激活;④潰瘍形成:黏膜潰瘍為微生物提供入侵大門，細菌使巨噬細胞及中性粒細胞活化進一步增加促炎因子的產生;⑤愈合階段:黏膜下層信號促進上皮細胞遷移、增殖及分化，最終黏膜愈合。

2 OM 干預措施

多國家腫瘤支持治療協會的黏膜炎研究組/國際社會口腔腫瘤學會于2004 年發布了第一版OM管理的臨床實踐指南［12］。自臨床實踐指南發布以來，僅有少數干預措施被證實可以用于預防或治療OM［13］。

2.1 基礎口腔護理 將基礎口腔護理聯合牙齒護理(如牙線清潔與洗牙)作為規范口腔護理可以在一定程度上預防OM，但其治療OM 的效果尚缺乏有力的循證醫學證據，對于所有接受化療和(或)放療患者仍建議行規范口腔護理預防OM［13］。由于研究結果之間的沖突，常規漱口水(如0.9%氯化鈉注射液、碳酸氫鈉漱口水、混合藥物漱口水、磷酸鈣漱口水及復方氯己定漱口水等)在OM 治療中的療效尚無明確結論［13］。

2.2 生長因子與細胞因子 美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局批準將帕利夫明用于血液惡性腫瘤患者OM 的治療。帕利夫明是一種重組人角化細胞生長因子，可與角化細胞生長因子受體特異性結合，靶向作用于口腔和胃腸道的上皮細胞，刺激上皮細胞增殖、分化，增強細胞保護機制［14］。在自體干細胞移植后接受高劑量化療與放療的血液系統惡性腫瘤患者中，帕利夫明可以縮短OM 的持續時間，降低嚴重程度［15］。在接受放療的頭頸部腫瘤患者中，帕利夫明可以延長OM 的出現時間、縮短OM 的持續時間并降低嚴重程度，但是患者的主觀口腔疼痛及放化療的依從性并沒有得到改善［16-17］。有研究報道，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)漱口水可有效預防接受放療的頭頸部腫瘤患者OM 的發生［18］。但一項隨機試驗表明，GM-CSF 對頭頸部腫瘤放療患者的OM 沒有預防作用［19］。另外，對自體或異體造血干細胞移植后接受高劑量化療的血液系統腫瘤的患者，GM-CSF 漱口水也沒有預防OM 的作用［20］。同時，常規臨床應用其他生長因子或細胞因子預防或治療OM 尚需更多證據支持，如成纖維細胞生長因子-20、角化細胞生長因子-2、粒細胞集落刺激因子、TGF-β、表皮生長因子、乳源性生長因子提取物、IL-11 以及重組人小腸三葉因子［21］。

2.3 抗炎劑 鹽酸芐達明是一種非甾體抗炎藥，可以抑制促炎因子(如TNF-α、IL-1β)產生。目前芐達明漱口水可用于預防低劑量(＜50 Gy)放療且未同時化療的頭頸部腫瘤患者的OM［3］。在Kazemian等［22］與Rastogi 等［23］分別進行的兩項研究中，中等劑量(50 ～72 Gy)放療的頭頸部腫瘤患者中預防性應用芐達明及安慰劑進行口腔沖洗可以降低Ⅲ期OM 發生率。米索前列醇是一種人工合成的前列腺素E1類似物，具有抗炎及保護黏膜的作用，但隨機雙盲對照試驗顯示，米索前列腺素對造血干細胞移植后接受高劑量化療的惡性血液腫瘤患者以及接受放療的頭頸部腫瘤患者的OM 沒有預防作用［24-25］。對于其他類型抗炎制劑，如氨磷汀、前列腺素E2、免疫球蛋白類、類固醇皮質激素、吲哚美辛、氮卓斯汀、美沙拉秦、阿司匹林、氟比洛芬、組胺以及秋水仙堿，對預防、治療化療和(或)放療相關OM 的療效亦需進一步驗證［26］。

2.4 抗微生物制劑、黏膜涂層劑、麻醉劑和止痛藥OM 造成的黏膜破損可增加細菌定植和繼發二重真菌感染的概率，進而加重口腔疼痛癥狀，但目前尚無含片類或軟膏類的抗微生物制劑(如多黏菌素、妥布霉素、兩性霉素)可以預防或治療頭頸部腫瘤放療患者的OM［27］。口腔涂劑可通過覆蓋潰瘍面和暴露的神經末梢促進傷口愈合及減輕口腔疼痛，雖然對頭頸部腫瘤放療患者的以往研究并未發現硫糖鋁涂劑可以有效緩解OM 的嚴重程度或口腔疼痛［28］，但研究表明，硫酸鋁可以降低胃腸道惡性腫瘤化療患者OM 的發病率和嚴重程度［29］。利多卡因漱口水可以緩解輕中度的口腔疼痛，但作用時間短、副作用大等缺點限制了其在臨床上的應用，丁呱長因布比卡因含片可以有效緩解頭頸部腫瘤放療患者口腔疼痛，且沒有嚴重副作用［30-31］。阿米替林與多塞平是三環抗抑郁藥，在治療抗抑郁的同時兩種藥物還可能產生類似鈉通道阻斷劑的作用或者調節脊髓痛覺感受器上N-甲基-D-天冬氨酸受體，產生止痛效果［32］。研究顯示，多塞平漱口水與阿米替林漱口水可以有效緩解化療或放療患者口腔疼痛［33］。雖然對伴有OM 重度疼痛的化療或放療的患者皮下注射芬太尼、嗎啡漱口水可明顯緩解口腔疼痛，但由于阿片肽類藥物副作用較強以及藥物有效性受個體用量、劑型、給藥途徑限制，應根據患者個體情況對該類藥物進行選擇［28］。其他如阿昔洛韋、克拉霉素、制霉菌素、氟康唑、丁卡因、可卡因、達克羅寧、辣椒素、美沙酮、氯胺酮和加巴噴丁等制劑，對OM 的口腔疼痛沒有明顯的預防或治療作用［28］。

2.5 天然物 天然物的副作用低于人工合成制劑，某些天然物也可以預防或治療化療和(或)放療相關OM。蜂蜜是蜜蜂從花中提取的天然產物，含有糖、水、有機酸和礦物質等200 多種成分，具有價格低廉、容易獲得且幾乎無毒副作用的特點［34］。研究表明，蜂蜜可有效預防、治療放化療患者的OM 并促進傷口快速愈合［35-36］。金屬鋅是人體維持免疫系統穩定所必需的一種微量元素，同時還是細胞器、DNA、RNA 與核糖體的穩定劑，有利于修復損傷。硫酸鋅可以降低白血病化療患者并發OM 的概率以及嚴重程度［37］。谷氨酰胺是人體必需氨基酸，是合成核苷酸的重要前體物質，但是有關口服谷氨酰胺能否緩解頭頸部腫瘤放療患者OM 嚴重程度的兩項隨機對照試驗結果并不一致，Huang 等［38］研究認為，與安慰劑相比谷氨酰胺并沒有減輕OM 嚴重程度的作用，而Tsujimoto 等［39］研究結果顯示谷氨酰胺可明顯降低OM 的嚴重程度。維生素E 可清除炎癥過程中釋放的氧自由基，具有抗氧化作用，外用維生素E 可以輔助減輕放化療患者的OM，但結果仍需進一步驗證［40］。其他一些天然物包括維生素A、蘆薈、中草藥和板藍根對癌癥患者OM 也沒有明確的預防或治療作用［3］。

2.6 冷凍療法 口腔冷凍療法是指化療期間于患者口腔內放置冰屑，冰屑可以收縮口腔內血管，降低抗腫瘤藥物對口腔黏膜的細胞毒性，起到預防及緩解OM 相關疼痛作用。對于接受半衰期較短的氟尿嘧啶類藥物化療的實體腫瘤患者，冷凍療法可以明顯降低OM 的發病率并緩解患者口腔疼痛［41］。研究顯示，對于預先接受高劑量美法侖治療并且擬行自體干細胞移植的骨髓瘤患者，口腔冷凍療法可有效預防OM 且更易被患者接受［42］。值得一提的是，口腔冷凍療法具有實施簡單、操作安全、副作用小、費用低廉的優點。

2.7 激光療法(光生物調節作用) 激光具有生物調節作用，兩項有關頭頸部放療聯合化療患者進行的隨機對照研究顯示，低水平激光療法可以降低OM 的發病率及嚴重程度，還能緩解口腔疼痛、減少阿片肽類藥物的使用并改善患者生活質量［43-44］。Bezinelli 等［45］研究表明相比單純口腔護理，激光療法聯合口腔護理可以有效降低造血干細胞移植患者OM 的發生率，并且可以縮短住院時間及住院費用。薈萃分析表明，低水平激光療法有利于OM 的消退，并可將OM 消退時間縮短4.21 d［46］。但是對于激光促進傷口愈合和減輕疼痛的生物學機制需進一步的研究。

3 小 結

Sio 等［47］對275 例頭頸部腫瘤行放療患者進行Ⅲ期隨機對照試驗研究，用以評價多塞平漱口水、苯海拉明-利多卡因-抗酸中和劑(氫氧化鋁、氫氧化鎂與二甲硅油混合物)漱口水與安慰劑對OM 相關口腔疼痛的療效，研究發現與安慰劑相比，多塞平漱口水與苯海拉明-利多卡因-抗酸中和劑漱口水可明顯緩解患者口腔疼痛癥狀，但仍需進一步對兩種漱口水的長期療效以及安全性開展深入研究。

化療與放療是癌癥患者除手術之外的主要治療手段。由于化療藥物及放射線的毒副作用，患者常需降低治療劑量、推遲治療時間甚至終止治療，所以OM 的合理治療對改善癌癥患者治療體驗、提供給治療個體最優的治療方法并保證治療的順利進行至關重要。臨床上需要更多高質量、前瞻性的隨機對照研究來探索可有效預防、治療OM 的干預措施并評價相關不良事件發生的風險。隨著癌癥治療方式的不斷進步，可能會出現某些使得OM 的發生率下降的治療手段，如頭頸部腫瘤的質子束放療方法［48］。但在這些治療手段常規應用之前，仍需探尋對OM和相關疼痛有效、安全的干預措施，以提高癌癥患者的生活質量及對化療與放療的治療體驗和依從性。