帕金森病的治療進展

2020-02-16 11:31:59孫靜熊航姚玉璽

醫學綜述 2020年6期

關鍵詞：癥狀

孫靜，熊航，姚玉璽

(北京中醫藥大學東直門醫院通州院區腦病科，北京101100)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人常見的神經系統疾病，PD 的主要病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡、紋狀體多巴胺水平明顯降低以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，即路易小體。PD 病程長、并發癥多，難以根治。研究表明，PD 的發病率呈上升趨勢，中國現有PD 患者超過250 萬，每年約有10 萬新發病例［1］。自20 世紀60 年代以來，盡管在PD 發病機制研究上取得了很大突破，但治療PD 的西藥并不多，西醫主要采用左旋多巴替代療法治療PD，但無法阻止PD 的進展，療效在3 ～5 年后就開始減退，不僅有早期不良反應(厭食、惡心、頭暈、精神障礙及異動癥等)，長期使用還會導致“開關現象”、劑末現象和肌張力運動障礙等［2］。研究顯示，使用復方左旋多巴5 年后和15 年后，運動并發癥的發生率分別為40%和70%［3］。中醫學認為PD 屬本虛標實，虛則肝腎氣血虧虛，實則風、火、痰、瘀。中醫藥在治療PD 方面積累了豐富的經驗，在疾病發展中擔當重要角色，減緩了多巴胺制劑的增加，減少了西醫治療造成的不良反應;且中醫藥治療因具有相對可靠、無明顯不良反應等特點，可作為配合現代醫學治療PD的有效手段［4-5］。現就PD 的治療進展予以綜述。

1 西醫治療PD 的現狀

1.1 藥物治療目前治療PD 最有效的方法依然是藥物治療。治療藥物可分為抗膽堿類、左旋多巴類、多巴胺受體激動劑、多巴胺降解酶抑制劑、神經保護劑等［6-7］。抗膽堿類藥物治療強直、震顫效果較好，對運動遲緩的治療效果較差，常作為輔助治療藥物，且不良反應較多，主要表現為口干、便秘、記憶減退以及干擾中樞神經系統使患者產生幻覺等［8］。目前，復方左旋多巴被認為是補充外源性多巴胺、控制PD 病情最佳的治療藥物［9］。但長期服用左旋多巴類藥物療效會逐漸降低，出現中樞性和周圍性不良反應［10］。多巴胺受體激動劑是臨床治療PD 的重要藥物，PD 的癥狀可以通過刺激多巴胺受體改善，雖然臨床效果不像左旋多巴明顯，但早期應用多巴胺受體激動劑可能會延遲左旋多巴制劑的應用，從而減少運動波動的發生［11］。常見的不良反應包括頭暈、惡心、嗜睡、睡眠障礙、認知功能障礙、下肢水腫和直立性低血壓以及幻覺、妄想等精神癥狀［12］。多巴胺降解酶抑制劑包括兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑和單胺氧化酶-B 抑制劑。多巴胺降解酶抑制劑主要的不良反應是肝損害。雖然現代醫學認識到了神經保護性治療的重要性，而且臨床試驗中已有很多神經修復和神經保護類的治療方法，但仍未找到一種保護神經的藥物［13］。其他藥物，如N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑、鐵螯合劑、抗氧化劑、肉毒桿菌毒素和選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，對PD也有一定的治療作用，但有明顯的不良反應［14］。

1.2 手術治療 PD 腦黑質和黑質紋狀體通路病變是腦黑質致密部的多巴胺能神經元缺失所致。PD的外科治療歷史悠久，從1939 年偶然發現毀損尾狀核可以緩解震顫，到20 世紀50 年代開始前背側蒼白球損毀術效果不佳，再到60 年代腹后側蒼白球損毀術為主的治療方法，直到左旋多巴的出現，但在80 年代的10 年里，左旋多巴的療效不佳，且有不良反應［15］。目前手術治療主要包括神經核毀損術和腦深部電刺激治療。然而，手術只能改善PD 的臨床癥狀，效果不佳。臨床上有將自體腎上腺髓質及異體胚胎中腦黑質細胞移植到紋狀體的成功病例，雖然改善了紋狀體多巴胺與乙酰膽堿遞質的系統平衡，但只有50%的患者改善了運動癥狀，且存在供體來源有限、免疫排斥、遠期療效不肯定等問題［16］。另外，酪氨酸羥化酶、人視網膜色素上皮、神經營養因子基因轉染和干細胞等治療方式還在不斷探索中，目前仍處于動物實驗階段，離正式進入臨床治療階段還有很長的路要走［17］。

2 中醫學對PD 的認識

中醫學對PD 的早期認知出自《素問·至真要大論》中“諸風掉眩，皆屬于肝”，其中“掉”意為肢體抽動振搖、頭暈目眩之風類癥，其病機多屬于肝。這是由于肝為風木之臟，其病變多化風。肝藏血，主身之筋膜，開竅于目，肝有病變則木失滋榮，傷及所合之筋、所主之目竅，則見肢體搖擺震顫、目眩頭暈。PD 主要是風、火、痰、虛為患。《醫宗己任編·顫振》中“大抵氣血俱虛，不能榮養筋骨，故為之“振搖”，強調大補氣血治療此病。

基于古代名家對PD 的大量研究，現代中醫對PD的病因和發病機制有了進一步的認識。蘭志新［18］認為，PD 的病因和發病機制是靜脈流失，其病理本質是氣虛。王剛等［19］認為，PD 是先天稟賦不足所致，脾為氣血生化之源，化源不足導致肝腎虧虛。袁杰［20］認為，PD 的根本病機以氣血不足、肝腎虧虛為本，風痰瘀阻為標。唐雨詩和潘玉君［21］認為，PD 的基本病機是腎虛血瘀。總之，臟腑之氣在逐漸虧虛，靜脈流失，風、火、痰、虛為患。

3 中醫辨證論治

由于對PD 的病因和發病機制尚未明確，中醫的本質是辨證論治，辨證論治主導著PD 的治療。PD 是一種需要長期治療的疾病，需要醫師與患者共同配合，計劃和制訂治療方案，突出中醫特色及優勢。因此各醫家在辨證治療PD 時亦見仁見智。第三屆全國中醫藥學會老年病學術研討會通過了《中華老中醫震顫診斷與療效評價標準草案》，并將PD分為肝腎不足型、氣血兩虛型、痰熱動風型、氣滯血瘀型等證型［22］。

3.1 肝腎不足型肝腎同源，精血虧耗，素體陰虛，水不涵木則陰虛生風見肢體震顫，治療時應熄風止顫，補益肝腎。肝腎陰虛型是PD 的常見證型。顧超等［23］采用中西醫結合方法進行對照研究，在西藥基礎上加用地黃益智方，通絡解毒、滋補肝腎，治療PD 效果顯著。岳秉宏等［24］在口服多巴絲肼片、吡貝地爾緩釋片基礎上加用自擬中藥方定風除顫湯(炙龜板、鱉甲、生龍骨、牡蠣等)，總有效率達92.86%。還有學者采用熄風定顫丸治療肝腎陰虛型PD 患者療效顯著，在顯著改善臨床癥狀的同時也減少了西藥的用藥劑量，起到了增效減毒的作用［25］。汪芬等［2］也認為，肝腎虧虛是PD 發病的源頭，在治療中加強肝臟和腎臟的血液循環并從整體角度調整PD，對PD 運動和非運動癥狀均有良好的治療效果，且無明顯不良反應。近年來，中醫從辨證的角度來關注非運動癥狀的調整。PD 患者可能伴有腎虛髓減證，由于脾虛引發排便障礙。脾為氣血生化之源，化源不足，導致肝腎虧虛，加強肝、腎調理，可抑制腎虛髓減證的發生。夏云［26］在西醫用藥的基礎上結合自擬補腎活血湯對50 例PD 患者進行中西結合治療，結果顯示，中西結合的療效優于單純西醫治療，提高了患者的生活質量。

3.2 氣血兩虛型 PD 的發病機制為氣血虧虛、血不養筋、血虛生風，多為貧血或肝血虛而內生風證。血不養筋，筋急風動，四肢顫抖，治療以熄風止顫、益氣養血為主。因此益氣養血、柔筋的方法可以調肝、柔筋，實現震顫自止。PD 為60 歲左右的老年人易患的疾病，年過半百，氣血減半，本虛存在于PD 的整個病程，氣主煦之，血主濡之，氣為血之帥，血為氣之母，氣、血兩者之間相互依存，相生相伴。有學者對止顫顆粒和對氣血兩虛型早、中期PD 患者生活質量的影響進行研究發現，止顫顆粒改善了患者統一PD 評定量表總分和中醫癥候積分，且安全性較好［27］。黃少東等［28］在口服多巴絲肼片基礎上加服自擬益氣活血化瘀方治療氣虛血瘀型PD，效果顯著。孫琳琳和林元秀［29］采用自擬中藥湯劑補腎活血湯聯合西藥治療PD 可顯著改善患者的運動癥狀，提高臨床療效，改善患者生活質量，且不會增加不良反應。田浩林等［30］中西醫結合治療PD 非運動癥狀的療效優于單純西醫治療方法。李星和王希佳［31］采用補腎定顫安神方(山茱萸、白芍、全蝎、甘草、生地黃、附子、蜈蚣、枸杞、鹿角膠、鉤藤)對24 例PD 患者進行治療，有效率為87.5%。

3.3 痰熱動風型中醫記載“百病、怪病皆由痰作祟”，臨床醫學認為導致震顫的發生與痰有關，且PD患者中醫各證型均是痰濁為患［32］。在臨床治療中，醫師應注重祛痰。有學者認為，PD 的發生、發展之本為腎精虧虛，發病之標為痰瘀阻絡，標實本虛，故補腎化痰通絡為主要治療手段，且效果顯著，有效率為87.5%［33］。肝郁火、火盛陰、燒津為痰，痰內留、痰熱壅塞、誘肝風，進而引起震顫，治療主要以祛風、清熱、祛痰為主。有學者用止顫湯(黃芪、知母、白芍、丹參、鉤藤、大黃、天麻)解毒化濁、化瘀熄風［34］。還有學者采用補腎法治療PD，并指出PD 的致病因素與痰、瘀有關，同時強調應謹遵《金匱要略》中以溫藥和之，補腎、活血、化痰的治療原則［35］。

3.4 氣滯血瘀型氣滯血瘀是指體內氣運不暢，氣滯久而形成血瘀。牛小英［36］在患者口服多巴絲肼片的基礎上加用補腎活血湯(何首烏、當歸、肉蓯蓉、丹參、赤芍、山萸肉、川芎、蜈蚣)進行補腎活血治療，效果顯著。由于活血化瘀法在PD 治療中效果顯著，因此就活血化瘀的中醫病機、瘀血理論的實驗室數據、相關分子水平研究以及臨床應用結論進行總結與探討，結果發現，從中醫辨證PD 基本病機到PD 的分子水平研究，瘀血貫穿疾病的整個發展過程［34］，因此可通過促進血液循環緩解臨床癥狀，活血化瘀法在PD 的治療中發揮著重要作用。

近年來，在中醫藥的輔助下PD 的治療取得了較好的成效，從PD 的辨證論治著手，利用中藥成分豐富的特點，從多個靶點抑制PD 神經毒致病因子的產生。例如，天麻素可以有效減輕由6-羥基多巴胺引起的神經損傷，減少多巴胺神經元的損害程度，可能為研制治療PD 的藥物提供新的研究方向［37-38］。而何首烏通過調節血管性認知障礙大鼠Bcl-2 基因、重組小鼠Bax 蛋白表達來抑制細胞凋亡，從而改善其學習以及認知能力［39］;山茱萸多糖通過上調鼠海馬腦源性神經生長因子和Bcl-2 基因的表達，從而改善血管性癡呆大鼠的學習記憶能力，促進腦源性神經生長因子的修復和自我保護［40］;姜黃素的生物學作用可能與提高腦脊液β 淀粉樣蛋白1-42 水平、降低Tau 蛋白水平而提高AD 模型大鼠的學習記憶能力以及減輕海馬組織結構損傷有關［41］;加減薯蕷丸通過提高大鼠海馬CA1 區突觸素、突觸后密度蛋白-95 及微管相關蛋白-2 的表達，從而達到在極度缺血情況下對神經突觸的保護，并促進突觸再生和正常的信息傳遞［42］。

4 其他療法

近年來針灸治療PD 取得了明確的臨床療效，常用的方法為針刺結合電針，以督脈、膽經、肝經的腧穴為主，尤其注重特定穴位(如原穴和合穴)。有研究采用針灸結合中藥治療PD，并與西藥組做對照研究，結果顯示，針灸結合中藥治療組的治療總有效率(95.34%)高于西藥對照組(78.57%)，且效果良好，臨床應用價值較高［43］。還有研究表明，艾灸能補益元氣、疏通經絡、鼓舞膀胱氣化、益氣養陽［44-45］。中醫按摩可緩解肢體震顫，減少肌肉張力，防止肌肉攣縮，增強關節活動范圍，達到改善PD癥狀的目的。康復鍛煉能緩解強直性肌病，糾正不良姿勢，增強協調能力，延緩PD 的發展。

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