術后譫妄預防措施的研究進展

譚沁，李穎川

(上海交通大學附屬第六人民醫院麻醉科，上海200030)

術后譫妄是一種急性的波動性的神經系統綜合征，通常發生于術后數小時至數日內，主要表現為意識水平的下降、注意力的障礙以及思維的紊亂［1］，尤其高發于危重癥患者。國外重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者譫妄的發生率為20%～50%，接受機械通氣危重患者的譫妄發生率高達60%～80%［2］。目前國內尚無ICU 譫妄發生率的臨床多中心流行病學研究結果。譫妄的發生是影響住院患者短期病死率的獨立危險因素，每48 小時的譫妄就可以使病死率增加11%［3］。不僅如此，術后譫妄與患者術后長期的認知功能減退也存在相關性，根據梅奧診所2004—2014 年的數據顯示，術后譫妄老年患者發生繼發性認知功能損害或老年癡呆的概率更高［4］。譫妄的發生是多種危險因素協同作用的結果，目前尚無單一的治療措施可以預防或者阻止譫妄的發生。因此，要降低譫妄發生的概率或減輕發病的嚴重程度，主要依賴于及早診斷、積極預防，盡量避免一切可能誘發譫妄的因素。現就術后譫妄預防措施的研究進展予以綜述。

1 術后譫妄的診斷及分型

1.1 譫妄的診斷 由于缺乏相關的實驗室檢查標準，譫妄的定義及診斷一直備受爭議，目前公認的金標準來自第5 版《心理障礙診斷與統計手冊》，主要包括:專注力混亂(即引導、集中、維持和轉移注意力的能力減退)以及意識混亂(環境定位能力減退);專注力和意識的混亂在短時間內(通常為數小時至數天)快速進展，表現為專注力和意識水平在基線水平上的變化，并且在一天中出現嚴重程度的波動性改變;認知功能的其他改變，如記憶功能障礙、定向障礙、語言障礙、視覺空間感知障礙;標準A和C 中的混亂狀態不能通過其他已存在、已建立或正在發展的神經認知障礙解釋，也沒有發生意識水平的嚴重降低(如昏迷);根據病史、體檢或實驗室檢查結果證明，這種混亂狀態是由其他醫療狀況、中毒或戒斷(即濫用藥物或毒品)又或接觸毒素以及多種病因造成的直接生理后果［5］。符合上述所有標準，即可診斷患者已經發生譫妄。因此，在實際臨床過程中，譫妄的快速診斷更多依靠的是綜合考慮患者的基礎病情并結合快速的意識評估，并且這種評估需要在一天之內多次進行以衡量患者病情的波動性。針對譫妄的快速診斷，目前應用最廣泛的是意識模糊評估法(confusion assessment method，CAM)。CAM 法主要立足于譫妄的幾點特征(包括急性起病或病情波動性變化、注意力不集中、思維混亂、意識水平改變以及結合基線水平等)對患者的精神狀態做一評估［6］。CAM 法主要的優勢在于培訓周期短，適合護理人員操作;評價指標簡單明了，適合術后譫妄的快速篩查。CAM 法的主要缺點在于評估人員的主觀干擾較大，不同評估人員的評測結果可能造成結果的不同。

1.2 譫妄的分型 根據臨床表現，術后譫妄大致可以分為3 型，即高活動型(以躁動、攻擊、幻覺和定向障礙為特點)、低活動型(以鎮靜、運動遲緩、嗜睡和互動減少為特點)和混合型(在高活動型和低活動型之間波動)［7］，其中低活動型譫妄往往預示著更高的病死率和更長的住院時間［8］。在一項回顧分析中，Krewulak 等［9］系統回顧并薈萃分析了ICU中譫妄亞型的分布，發現低活動型譫妄是ICU 患者中發生率最高的，占所有譫妄病例的45%，在機械通氣或病情嚴重程度高(病死率≥50%)的危重病患者中更為普遍。

2 術后譫妄的危險因素

2.1 易感因素 高齡是目前已知的與術后譫妄發生有關的最重要的易感因素，同時也有研究表明，性別是另一個獨立的危險因素，老年男性往往更容易發生手術后認知功能改變，這可能與雄性激素在應激狀態下對腦神經的過度分泌有關［10］。術前合并的一些基礎系統疾病(高血壓、糖尿病、慢性呼吸系統疾病、肝腎功能不全等)均會增加譫妄的發生率［11］。另一個獨立的易感危險因素就是術前即存在認知功能障礙，術前已存在認知功能下降的患者發生譫妄的嚴重程度和持續時間均顯著增加［12］。而術前貧血、術前低蛋白血癥、電解質紊亂等機體內環境紊亂均有可能增加譫妄的發生［12-14］。術前存在視力或聽力障礙的患者同樣較正常患者有更高的譫妄發生風險以及更長的譫妄持續時間［15］。

2.2 誘發因素 任何創傷性的急性事件，無論是外傷或者手術，都有可能引起譫妄，而在患者中最易發生譫妄的就是外科和骨科患者［16-17］。圍手術期一些藥物的使用也是譫妄發生的誘因之一，如阿片類藥物的用量與譫妄的發生率呈劑量依賴性相關，而使用苯二氮艸卓類鎮靜藥、抗膽堿類藥物均會增加譫妄的發生率，這主要是因為這幾類藥物會作用于中樞的膽堿能受體及γ-氨基丁酸受體，最終造成老年患者注意、記憶、學習相關的功能受損［18］。各種圍手術期的不良事件(如術中低血壓、低氧血癥、低心排血量)均是術后譫妄發生的獨立危險因素［19-21］。

3 術后譫妄的預防

3.1 非藥物預防措施 根據2017 歐洲麻醉學會的術后譫妄指南［6］，詳細了解患者病史、各類實驗室檢查結果后，針對患者本身易感因素做出相應臨床決策，是預防譫妄的重要手段。多成分非藥物預防措施包括改善術前認知功能:呼喚患者姓名，在患者周圍擺放熟悉的物品，進行定向和認知訓練，在可活動范圍內進行運動練習［22］;糾正術前內環境紊亂:進行必要的營養支持，維持患者血電解質在正常范圍內，控制患者的血壓、血糖等指標在合理范圍內，如果有容量超負荷的情況要及時處理［23］;停用或慎用高危藥品:停止使用抗膽堿藥、苯二氮艸卓類藥物，減少使用其他非必要藥品，減少藥物相互作用和相應的不良反應［24］;改善術前聽力功能下降，積極佩戴助聽器等設備［25］;減少睡眠剝奪:盡量降低周圍噪音，調整燈光，使用睡眠輔助工具(耳塞、眼罩等)［26-27］;盡可能減少臨床并發癥:術后盡早拔除導尿管，加強皮膚護理，預防壓瘡，必要時可以進行胸部理療或吸氧［［6］。越來越多的臨床證據證明，術后譫妄的預防僅僅依靠一種手段是無法獨立完成的，以循證醫學為基礎的集束化管理方案應運而生，這其中包括了五種基于患者覺醒狀態、氣道管理、循環管理、認知監測、運動等的臨床科學方案［28］。這種集束化管理將治療安排為每日的日常工作，能顯著預防患者術后譫妄的發生。方案的具體內容為每日喚醒及呼吸協調:每日喚醒可以顯著減少安定類藥物在ICU 患者中的持續使用，有利于肝臟對苯二氮艸卓類藥物的代謝，降低術后譫妄的發生率及發生的嚴重程度［29］;在國外自主呼吸試驗主要由呼吸治療師負責，在國內則由管床醫師兼任，在患者通過撤機前的評估后即可進行自主呼吸試驗，一般有低水平的壓力支持通氣、持續氣道內正壓通氣或者T 型管過渡通氣3 種方式，這3 種方式均可能增加患者的呼吸功能，所以具體選擇還是要根據患者的實際情況進行［30］;譫妄評估與管理:采用CAM-ICU 評估量表，由ICU 護士負責，每2 ～4 小時評估患者譫妄情況，并根據相應病情變化采取臨床干預措施(包括導管拔出、床上護理、睡眠干預、聲音及動作刺激、藥物干預及家屬探望等)［31］;早期活動:肢體的早期活動有利于降低患者的鎮靜深度，減少譫妄的程度及時間，利于患者的預后，具體的活動方式和活動量由患者本身的病情決定［32］。另外，早期活動還能夠預防下肢深靜脈血栓的形成，對患者的整體預后有極大的益處。

3.2 藥物預防措施

3.2.1 抗精神病類藥物 氟哌啶醇和新型抗精神病藥是治療術后譫妄的常用藥物。不同于傳統的氟哌啶醇，第二代抗精神病藥，如奧氮平能作用于體內多種靶位點，顯示出廣泛的藥理學作用，主要的作用受體包括中樞5-羥色胺受體、拮抗多巴胺和膽堿能受體，因此，使奧氮平具有抗精神分裂、抗焦慮等作用，并且比氟哌啶醇表現出更輕微的精神系統、錐體外系及消化系統的不良反應［33］。然而，最新的指南中指出，抗精神病類藥物不推薦用于ICU 中的譫妄預防［34］。這與另一項高質量薈萃分析的結果一致，該薈萃分析回顧篩選了10 877 份文獻，最終確定將19 項研究納入統計，并且進行相關的敏感性分析:僅限于術后預防研究;包括低偏倚風險的研究;比較典型與非典型抗精神病藥物的研究，最終得出，抗精神病藥物的使用與譫妄持續時間、嚴重程度、住院時間以及病死率無關［35］。但另有研究表明，雖然抗精神病藥物對譫妄的持續時間、嚴重程度、住院時間以及病死率沒有明顯的效果，但預防性使用抗精神病藥能降低老年人術后譫妄的發生率［36-37］。不過對于此結論尚缺乏高質量的循證醫學證據，更缺少關于使用抗精神病藥預防術后譫妄的效益-風險比的研究。對于老年人術后預防性使用抗精神病藥物還是要權衡利弊，盡量短時間、低劑量使用，并不推薦預防性給藥。

3.2.2 鎮靜藥物 右美托咪定是目前ICU 預防術后譫妄的主要治療用藥，它能夠興奮中樞及外周的α2腎上腺素受體激動劑，通過以下兩種機制達到抗譫妄的作用:抑制γ-氨基丁酸受體的激動，激動膽堿能受體，維持中樞神經系統微環境的穩定，保護神經元細胞膜免受毒性神經遞質傷害，從而減少譫妄的發生［38］;因為苯二氮艸卓類鎮靜催眠藥已被證實與譫妄的發生相關［18］，右美托咪定可能是通過替代性地減少ICU 中的苯二氮艸卓類藥物用量，間接減少了譫妄的發生［39］。在近年的重大研究中發現，老年心臟或非心臟手術后ICU 中應用右美托咪定鎮靜，患者譫妄的發生率顯著降低［40］。一項多中心、隨機、雙盲的安慰劑對照試驗顯示，術中持續使用右美托咪定不能預防術后譫妄［41］。這就說明右美托咪定的使用時機與其干預譫妄的發生有著密切的關系。因此，最新的ICU 成人患者鎮痛、躁動和譫妄的臨床實踐指南中建議，在排除躁動的機械通氣患者使用右美托咪定治療(弱推薦，證據質量低)譫妄外，依舊強調了右美托咪定在譫妄治療干預中的重要地位［34］。

3.2.3 非甾體抗炎藥 伐地昔布是帕瑞昔布鈉的前體物質，也是最主要的起效成分，因為其顯著的肝毒性而逐漸被淘汰。而帕瑞昔布鈉的肝臟毒性很小，進入體內后可迅速被水解，選擇性地抑制體內環加氧酶-2 的生成，其消炎鎮痛作用均明顯強于一般非甾體抗炎藥［42］。已有研究表明，帕瑞昔布鈉的術前應用可以明顯減輕全膝關節置換術后患者的疼痛［43］;動物實驗也顯示，帕瑞昔布鈉可以減輕外科創傷后的神經炎癥反應，從而對認知功能有保護作用［44］。一項薈萃分析納入了4 項隨機對照試驗共904 例患者，結果發現，帕瑞昔布鈉可以有效減少譫妄的發生，并且抑制炎癥因子的釋放，其中樞抗炎作用可以有效改善局部腦循環的微環境［42］，但由于只有4 個隨機對照試驗被納入，樣本量偏少，而且這些試驗都是在中國進行的，這些工作也僅在中國人群中進行，并未在世界范圍內開展，存在較大的偏差，因此帕瑞昔布鈉的真正效果仍需更多高質量、大樣本的試驗進行驗證。

3.2.4 他汀類藥物 他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑，參與膽固醇和三酰甘油的合成、分泌等代謝，能夠降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白和三酰甘油水平，同時還具有穩定血管內皮、抗炎、抗氧化、神經保護等作用，臨床上用于各種心腦血管疾病的治療［45］。近年來，一些研究者認為，他汀類藥物的神經保護作用或可用于譫妄的預防，并為此進行了相關的臨床研究，結果發現，服用普伐他汀可以使患者譫妄發生率下降44%，而服用辛伐他汀可以使譫妄發生率下降20%［46］。盡管相似研究層出不窮，試驗結果卻大相徑庭，一項最新的薈萃分析，最初檢索了57 項獨立研究，最終納入了6 項研究進行數據提取，得出結論:他汀類藥物并不能減少術后譫妄的發生［47］。但這一分析統計的樣本量偏小，同時他汀類藥物的種類繁多，且給藥時間和給藥劑量尚無統一的標準，作為治療譫妄的一種潛在療法，他汀類藥物仍舊具有臨床價值。

4 小 結

早期診斷和及時干預是譫妄治療的最關鍵環節，篩查高危患者和排除危險因素是對每個醫務工作者的要求。非藥物干預強調整合統一的集束化管理，根據以循證醫學為基礎的集束化管理方案制定適合各臨床單位的具體醫療措施;藥物干預強調個體化用藥，不應將鎮靜藥物或抗精神病藥物作為術后常規用藥，對于目前預防譫妄的二線用藥也可以積極嘗試，但必須結合患者自身情況來決定。希望隨著對術后譫妄發病機制的不斷深入研究，更多的中國臨床大樣本試驗可以投入研究，指導制定出一套更加有效合理、適應中國國情的譫妄治療策略。