能量代謝在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

宋曉英，唐俊鵬，魏娟英，鄒偉

(南華大學附屬南華醫院神經內科，湖南 衡陽421002)

國際糖尿病聯盟統計顯示，2017 年全球糖尿病患者已達4.25 億，我國成年糖尿病患者(20 ～79 歲)達到1.14 億［1］。糖尿病的發病率逐年升高，且發病呈年輕化趨勢，故對糖尿病發病機制及并發癥的深入研究成為研究熱點。肥胖及2 型糖尿病被認為是慢性低度炎癥性疾病［2］，主要表現為炎癥信號的轉導和分子產物的釋放，通過啟動單核吞噬細胞(包括常駐小膠質細胞和血源巨噬細胞)的持續活化維持中樞神經系統的炎癥［3］。神經炎癥是糖尿病神經病變的關鍵機制，可發生在下丘腦、海馬、杏仁核、新皮質和小腦等部位［3-5］，其中下丘腦控制能量代謝［6］。有研究表明，免疫細胞不能大量的儲存營養物質，能量代謝途徑的產物為免疫細胞增殖和活化提供原材料來影響炎癥發生，進而參與肥胖、糖尿病的發展［7］。能量代謝主要包括糖的分解代謝(有氧氧化、糖酵解、磷酸戊糖途徑)、三羧酸循環、脂肪酸氧化和合成、氨基酸代謝、維生素代謝等途徑。現對能量代謝在糖尿病神經炎癥中的作用機制進行綜述。

1 糖的分解代謝在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

1.1 糖酵解在2 型糖尿病神經炎癥中的作用 糖酵解是細胞質中葡萄糖的無氧氧化過程，最終產物為乳酸。與糖的有氧氧化相比，糖酵解的速度較快，但能量效率較低。糖酵解與有氧氧化中的酶和轉運體可調控小膠質細胞的激活［7-8］。小膠質細胞可表達糖酵解和有氧氧化所需基因［9］。2 型糖尿病神經炎癥主要為小膠質細胞的激活，可見糖酵解在2 型糖尿病神經炎癥中起重要作用。

1.1.1 葡萄糖轉運體1 葡萄糖為哺乳動物大腦的主要能量來源，神經元通過葡萄糖轉運體1 消耗大部分中樞神經系統葡萄糖［10］。葡萄糖轉運體1在小膠質細胞中呈高表達，對葡萄糖的攝取起關鍵作用［11］。M1 型促炎小膠質細胞中葡萄糖轉運蛋白1的升高可促進葡萄糖攝入。有研究表明，糖酵解可促進M1 型促炎小膠質細胞的生成［12］。葡萄糖轉運體1 可嚴格控制葡萄糖的攝取和糖酵解，并抑制小膠質細胞吞噬作用。因此，阻斷糖酵解可抑制小膠質細胞的活化，特異性抑制葡萄糖轉運體1 可能有效控制小膠質細胞的激活以及神經炎癥。

1.1.2 己糖激酶2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、轉錄因子Myc 和缺氧誘導因子是糖酵解的關鍵調控因子，通過誘導糖酵解基因表達譜的改變促進炎癥［13］。小膠質細胞表面的髓系細胞觸發受體是一系列脂質和脂蛋白的傳感器，能維持適當的脂質和糖酵解代謝狀態，還可激活小膠質細胞，促使其通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(主調節器)負向調控自噬［14］。糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖對糖酵解的抑制作用使促炎細胞因子的產生降低［15］。己糖激酶2 是糖酵解途徑的第一個限速酶，其上調可激活缺氧誘導小膠質細胞，引起己糖激酶2 依賴性乙酰輔酶A 積累，進而促進白細胞介素(interleukin，IL)-1β 的組蛋白乙酰化和轉錄［16］。因此，己糖激酶2 可能是治療神經炎癥的有效靶點。

1.1.3 丙酮酸脫氫酶激酶 丙酮酸脫氫酶激酶是葡萄糖代謝的關鍵調節酶，將三羧酸循環和氧化磷酸化與糖酵解和糖異生聯系起來，在葡萄糖代謝中發揮重要作用［17］。乳酸誘導的酸性微環境刺激膠質細胞和巨噬細胞的活化，有利于多種促炎介質的釋放，提示乳酸積累引起的pH 值下降可能是促炎細胞因子產生的潛在誘導因子［18］。糖尿病患者常表現為血乳酸水平升高，pH 值降低［19］。有研究表明，丙酮酸脫氫酶激酶可促進乳酸生成，進而導致糖尿病周圍神經病變［20］。因此，丙酮酸脫氫酶激酶乳酸軸可能是治療糖尿病周圍神經病變的新靶點之一。

1.2 磷酸戊糖途徑在2 型糖尿病神經炎癥中的作用 磷酸戊糖途徑的氧化相是細胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的主要來源，可產生機體所需60%的NADPH。未激活的小膠質細胞主要依賴磷酸戊糖途徑的氧化相產生ATP［21］。小膠質細胞來源的自由基能引起神經損傷，NADPH 氧化酶是小膠質細胞外源性活性氧類的主要來源，也是小膠質細胞促炎信號蛋白之一［22］。NADPH 氧化生成的超氧化物和細胞內活性氧類是吞噬細胞的常見炎癥信號機制。神經節苷脂通過NADPH 氧化酶激活小膠質細胞［23］;此外，NADPH 氧化酶通過過氧化氫途徑形成超氧陰離子［24］，超氧陰離子與一氧化氮反應形成過氧化亞硝酸鹽，誘導DNA 鏈螺旋斷裂，導致細胞內輔酶Ⅰ和ATP 的快速消耗，使糖酵解和線粒體呼吸速率減慢，進而調控小膠質細胞的形態變化和增殖［25］。NADPH 氧化酶的抑制或缺失將小膠質細胞的活化從促炎狀態轉變為抗炎狀態，有研究表明，過活化小膠質細胞可通過NADPH 氧化損傷少突膠質細胞［20］。有報道稱，抑制戊糖磷酸途徑可降低巨噬細胞對高膽固醇的炎癥反應［26］。因此，抑制NADPH 氧化酶可抑制2 型糖尿病的神經炎癥，改善糖尿病腦病癥狀。

2 三羧酸循環在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

2.1 琥珀酸 線粒體中能量代謝的主要途徑是三羧酸循環。在促炎的骨髓來源的巨噬細胞中，三羧酸循環中斷主要出現在琥珀酸脫氫酶水平(琥珀酸脫氫酶催化琥珀酸氧化生成富馬酸鹽)和異檸檬酸脫氫酶水平(異檸檬酸脫氫酶將異檸檬酸轉化為酮戊二酸酯)，三羧酸循環中斷導致特定代謝物(如琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽和依他酸鹽)的積累和部分代謝物(如富馬酸鹽和酮戊二酸酯)的減少［27-28］。琥珀酸鹽是三羧酸循環的中間體，琥珀酸脫氫酶失活導致琥珀酸向富馬酸鹽的轉化減少，琥珀酸水平上調，異常琥珀酸積累可激活琥珀酸脫氫酶，進而通過反向電子轉運過程促進NADPH-泛醌氧化還原酶(復合物Ⅰ)誘導的活性氧類的產生［15］。在巨噬細胞中，琥珀酸鹽積累通過缺氧誘導因子-1α 的作用誘導IL-1β 產生［29］。琥珀酸受體是細胞外琥珀酸的G 蛋白偶聯細胞表面傳感器，其活性與代謝疾病有關，如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病［30-32］。在炎癥環境中，巨噬細胞通過琥珀酸受體再循環細胞外琥珀酸鹽，以上調缺氧誘導因子-1α 的依賴性途徑，促進IL-1β 的產生。因此，琥珀酸脫氫酶或琥珀酸可能成為治療2 型糖尿病神經炎癥的靶點之一。2.2 衣康酸 激活的單核吞噬細胞的異檸檬酸脫氫酶活性較靜息單核吞噬細胞降低，故出現異檸檬酸和上游代謝物順式-烏頭酸和檸檬酸的積累［28］。順式-烏頭酸在順式-烏頭酸脫羧酶1 催化下生成由免疫應答基因1 編碼的衣康酸［33］。衣康酸具有抗炎作用，在單核吞噬細胞激活期間，其主要抗炎作用歸因于琥珀酸脫氫酶抑制琥珀酸鹽的氧化［34］。Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白-1-核因子E2 相關因子2/抗氧化反應元件信號通路是目前發現的最重要的抗氧化應激通路，衣康酸可阻斷Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白與核因子E2 相關因子2 結合，促進Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白泛素化和水解，有利于核因子E2 相關因子2 向細胞核的轉運和抗氧化基因的轉錄。衣康酸通過Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白-1/核因子E2 相關因子2/抗氧化反應元件信號通路抑制單核吞噬細胞產生干擾素［35］。衣康酸可激活轉錄因子核因子E2 相關因子2，并直接結合谷胱甘肽，發揮抗氧化作用;此外，衣康酸與核因子κB抑制因子ζ 結合，使活化巨噬細胞中細胞因子的產生減少。衣康酸的衍生物，如二甲基衣康酸或辛基衣康酸，具有很強的親電性，限制了體內外促炎細胞因子的產生［35-36］。由此可見，衣康酸及其特異性衍生物可降低神經炎癥中的單核吞噬細胞活化。

3 脂肪酸合成和脂肪酸氧化在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

3.1 脂肪酸合成 脂質由營養物質的代謝產生，可以穿過血腦屏障到達中樞神經系統，是小膠質細胞活動的直接調節劑，可觸發/抑制炎癥過程，或增強/抑制小膠質細胞對有害物質的反應能力［37］。小膠質細胞可表達多種與脂質代謝相關的基因，如脂肪酸氧化酶、脂蛋白脂肪酶或脂質轉運體以及脂質敏感受體［38］。乙酰輔酶A 是脂肪酸合成的主要原料，主要來自葡萄糖的有氧氧化，乙酰輔酶A 進入胞液后，在乙酰輔酶A 羧化酶催化下生成丙二酰輔酶A，導致丙二酰輔酶A 增加［39］。丙二酰輔酶A 通過調節肉毒堿酰基轉移酶抑制中鏈和長鏈脂肪酸與肉毒堿的結合，使進入脂肪酸氧化的中鏈和長鏈脂肪酸減少，從而發揮促炎作用。過量攝入脂肪導致脂肪(尤其是飽和脂肪酸)在大腦的積聚，導致下丘腦炎癥(小膠質細胞增殖、促炎細胞因子釋放)和代謝綜合征的發生［40-42］。抑制肉堿棕櫚酰轉移酶1 的作用可抑制經典小膠質細胞M2 基因的表達，進而抑制M2 型巨噬細胞的極化，促進神經炎癥［43］。研究發現，糖尿病和肥胖小鼠循環棕櫚酸(長鏈脂肪酸)水平升高可抑制體外培養腦血管內皮細胞的葡萄糖攝取和糖酵解［44］。葡萄糖攝取和糖酵解代謝的改變可降低副交感神經張力，增強胰島素抵抗，從而激活糖尿病和肥胖的炎癥。在肥胖小鼠中，小膠質細胞和星形膠質細胞的活化引發神經膠質增生，進而激活下丘腦IκB 激酶/核因子κB 途徑，最終促進糖尿病神經炎癥的發展［45-47］。

短鏈脂肪酸可直接進入線粒體，而中鏈和長鏈脂肪酸需要與肉堿棕櫚酰轉移酶結合才能進入線粒體。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的激活可促進脂質合成［48］。短鏈脂肪酸有利于內質網和高爾基體的擴增以及促炎細胞因子的分泌，發揮促炎作用［7］。

3.2 脂肪酸氧化 脂肪酸氧化是線粒體中脂肪酸分子分解生成乙酰輔酶A 和NADH、還原型黃素腺嘌呤二核苷酸等輔酶的代謝過程。ATP 檸檬酸裂合酶是脂肪酸氧化的關鍵酶，也是連接糖代謝和脂肪酸代謝的關鍵物質。ATP 檸檬酸裂合酶的磷酸化可協同蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復合體1 通路調控抗炎基因，如編碼精氨酸酶1 和巨噬細胞半乳糖N-乙酰半乳糖胺特異性凝集素2的基因，發揮抗炎作用［49］。

4 氨基酸代謝在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

4.1 多胺 氨基酸在體內代謝產生的氨經過鳥氨酸再合成尿素的過程稱為鳥氨酸循環，又稱尿素循環。多胺指含有兩個或兩個以上氨基的化合物，其主要合成原料為鳥氨酸和精氨酸，關鍵酶是鳥氨酸脫羧酶和精氨酸脫羧酶。多胺通過調控翻譯起始因子eIF5A 抑制小鼠M2 型巨噬細胞的極化。抑制谷氨酰胺N-糖基化可降低體外M2 型巨噬細胞的極化，發揮促炎作用［50］。

4.2 色氨酸 色氨酸犬尿氨酸代謝通路是色氨酸降解的主要途徑，可代謝高達95%的游離色氨酸［51］。犬尿氨酸及其代謝產物參與多個生理和病理生理過程，在中樞神經系統中具有重要功能［52］。在中樞神經系統中，犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基轉移酶作用下產生犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸不能透過血腦屏障，可作為N-甲基-D-天冬氨酸和α7 煙堿型乙酰膽堿能受體的拮抗劑發揮作用，而α7 煙堿型乙酰膽堿能受體的特異性激活可抑制肥胖引起的炎癥，改善肥胖相關的全身胰島素抵抗［53-55］。長期注射犬尿喹啉酸可改善機體的葡萄糖耐量，還可增加抗炎基因的表達，并降低趨化因子(單核細胞趨化蛋白-1)和促炎因子(腫瘤壞死因子-α)的水平［56］。

4.3 絲氨酸 絲氨酸與谷胱甘肽是合成IL-1β 的必需物質。抑制絲氨酸可降低促炎細胞因子IL-1β信使RNA 的表達［57］。外源性絲氨酸可促進蛋氨酸循環和S-腺苷甲硫氨酸的生成，通過重新合成ATP促進M1 型巨噬細胞的形成。蛋氨酸循環是甲基化反應的主要甲基供體，對IL-1β 的產生至關重要［58］。

5 維生素代謝在2 型糖尿病神經炎癥中的作用機制

維生素對維持神經功能和中樞神經系統的穩態非常重要。阿爾茨海默病又稱3 型糖尿病，此類患者的神經細胞存在胰島素抵抗，而2 型糖尿病患者罹患阿爾茨海默病的風險是健康人群的2 倍，動物實驗研究證實，維生素A 可改善阿爾茨海默病患者的認知功能［59］。葉酸(維生素B9)可調節白細胞的促炎作用，葉酸水平升高可抑制小鼠脾細胞產生IL-10，并降低IL-1β、腫瘤壞死因子-α、細胞因子CC配體2 和CD40 的表達，表明高水平葉酸具有抗炎效應［60］。維生素D 可通過抑制核因子κB 途徑抑制腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的表達，進而促進IL-10 等發揮抗炎作用，調節糖尿病的神經炎癥［61］。

2 型糖尿病患者血漿維生素K1水平降低，與糖脂代謝、胰島素抵抗和促炎活性呈負相關［62］。煙酸對中樞神經系統的作用與色氨酸及其代謝產物(如血清素和基嘌呤)作用機制類似，可通過改變腦犬尿氨酸水平影響星形膠質細胞穩態、氧化應激以及血腦屏障的血管通透性，觸發炎癥反應［63］。

6 小 結

機體的能量代謝途徑多且復雜，并與神經炎癥的發生密切相關，但其具體病理生理機制尚未完全闡明。肥胖及2 型糖尿病患者體內高水平的葡萄糖、非酯化脂肪酸和氨基酸與代謝性炎癥相關，導致細胞、器官和全身代謝功能的紊亂。能量代謝中犬尿氨酸、衣康酸、琥珀酸、NADPH 氧化酶等的改變可誘發小膠質細胞進入促炎或抗炎途徑，導致2 型糖尿病神經炎癥的發生。深入研究能量代謝在控制2 型糖尿病患者血糖中的作用，有助于尋找有效的預防和治療糖尿病并發癥(糖尿病腦病、糖尿病腎病)和阿爾茨海默病的新靶點。