糖尿病腎病維持性血液透析患者低血糖發生機制及預防研究進展

周雨婷，蔡小霞，林亞妹，王娜

(1.海南醫學院，?？?71199;2.海南醫學院第一附屬醫院血液凈化科，?？?71101)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2 型糖尿病常見的微血管并發癥之一，具有發病隱匿、病程進行性加重的特點。據統計，近年來50%以上DN 患者發展為腎衰竭而進行血液透析治療［1-2］。我國DN 患者發病率居慢性腎小球腎炎和高血壓腎病之后，呈逐年增高趨勢，其中需要透析的DN 患者占34.39%［3-4］。血液透析是終末期DN 患者重要的腎臟替代療法之一，有研究發現，在多種因素共同作用下，如尿毒癥毒素造成DN 患者糖異生功能受損、糖代謝紊亂、腎臟代謝和清除胰島素和降糖藥物的時間延遲以及胃腸功能減退致食欲下降等，均可導致DN 患者血糖控制欠佳，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上;DN 血液透析患者3 年生存率和5 年生存率在所有慢性腎臟病原發病種中最低，主要原因為難以控制的血糖波動，特別是透析中頻繁出現的低血糖直接影響DN 血液透析患者的生存率和生活質量［3，5］。

國外相關研究顯示，DN 患者血液透析過程中低血糖的發生率為23.8%～47.6%［5-6］。我國調查顯示，34.4%～57.0%的DN 透析患者曾出現透析低血糖，其中74. 4% ～88. 9% 發生于透析2 ～4 h時，仍有14%～17.8%為無癥狀低血糖［7-8］。由此可見，國內外DN 透析患者透析低血糖的發生率較高，且發生率基本一致。一項大樣本回顧性研究發現，超過40%的DN 患者發生過低血糖，其中19.8%發生在透析第1 年，與未出現過低血糖癥狀DN 患者相比，低血糖DN 患者的死亡風險升高15%，且再次發生嚴重低血糖癥狀的風險提高2.3 倍［6］。DN 患者血液透析過程中易發生低血糖，主要發生在透析中后期，且部分患者為無癥狀低血糖，頻繁的低血糖將影響患者的生活質量和長期生存率。因此，應注意加強DN 患者的血糖監控，警惕無癥狀低血糖的發生。現對DN 患者血液透析過程中發生低血糖的現狀、原因、危險因素和預防措施等方面的研究進展予以綜述。

1 血液透析過程中低血糖的危害

血液透析過程中的低血糖將導致患者出現各種并發癥，影響患者生活質量和長期生存時間。研究發現，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上，血液透析中反復出現的低血糖是其主要危險因素之一［5］。DN 患者低血糖可誘發低血壓的出現，并可降低心臟迷走神經和交感神經反射，低血壓癥狀加重，患者病死率也隨之升高［3］。此外，低血糖還可加重DN 患者貧血，與低血糖導致紅細胞脆性增加有關;反復低血糖可能使DN 患者腦細胞發生不可逆的改變，尤其是老年患者可能出現認知障礙［9］。隨著血糖和血漿膠體滲透壓的降低，還可誘發心絞痛、眼底出血等［6］。由此可見，低血糖所致各種并發癥不僅導致病死率升高，還可降低DN 血液透析患者的生活自理能力，并加重患者生活和家庭負擔。

2 血液透析過程中低血糖的發生機制

2.1 無糖透析液的使用 多項研究證明，無糖透析液是導致血液透析低血糖發生的主要原因［5-10］。使用無糖透析液時，丟失葡萄糖約5.5 g/h［9］。我國有研究發現，使用無糖透析液進行血液透析4 h，透析期間丟失葡萄糖20 ～30 g［10］。葡萄糖是一種小分子物質，受分子梯度影響，使用無糖透析液進行血液透析時，由于血漿與透析液葡萄糖的濃度差，血漿葡萄糖自由擴散至透析液，導致患者血糖水平下降，發生低血糖。目前，我國臨床上廣泛使用無糖透析液，早期研究認為，含糖透析液存在容易滋生細菌、加重脂代謝紊亂、不利于儲存等缺點，故使用無糖碳酸鹽透析液進行血液透析。然而，國外研究認為，目前尚無相關證據證實透析液的含糖量與慢性炎癥存在因果關系，相反，透析液中葡萄糖可以保護紅細胞，減少透析患者溶血現象的發生［11-12］。另有研究發現，無糖尿病病史患者使用含糖透析液(5.55 mmol/L)時，血糖水平可由透析前的6.57 mmol/L 降至透析后的5. 47 mmol/L［13］。Takahashi 等［13］研究認為，透析時細胞質pH 值的變化會加速無氧代謝，導致葡萄糖消耗，而葡萄糖從血漿擴散至紅細胞，使血糖下降?？梢姡瑹o糖透析液會增加DN 患者透析時發生低血糖的風險。

2.2 藥物影響 由于DN 患者腎功能下降，導致口服降糖藥代謝和排出延遲，易出現因降糖藥物代謝產物在體內存留而發生的低血糖［14］?；请孱惤堤撬?如格列齊特)的代謝產物主要通過腎臟排泄，易導致透析時DN 患者低血糖，故不推薦使用［15］。由于缺乏相關臨床試驗，國際腎臟病指南建議，DN 透析患者禁用磺脲類降糖藥物［15］。α 糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)的代謝產物不經過腎臟排泄，故幾乎不引起透析時DN 患者低血糖［14］。而β 受體阻滯劑、水楊酸類藥物在降低肝糖原生成的同時，可增加低血糖的發生風險［16］。因此，DN 透析患者使用上述藥物時要十分慎重，應由血透室醫師和內分泌醫師共同決定，并注意個體化使用、定期檢測血糖、積極預防低血糖發生。

2.3 胰島素使用 DN 透析患者腎功能下降，腎臟對胰島素的清除、排泄和滅活能力進行性下降，血液透析治療可改善患者的胰島素抵抗。胰島素屬于大分子物質，不易通過透析膜，血液透析時若不改變原有的胰島素用量將增加低血糖的發生風險［17］。劉翠蘭等［18］研究發現，DN 透析患者的胰島素用量應相應減少，以防止低血糖的發生。梁理玄等［19］也證實，進入慢性腎臟病Ⅲ期DN 患者的胰島素用量顯著增加，當患者進入慢性腎臟?、跗诓⑿醒和肝鰰r，胰島素用量減少。美國醫師協會建議，當腎小球濾過率降至10 ～50 mL/min 時，胰島素劑量減少25%，當腎小球濾過率降至10 mL/min 時，胰島素劑量進一步降至50%［20］。因此，DN 透析患者的胰島素治療應遵循個體化原則，從小劑量開始，根據血糖情況調整胰島素用量，防止低血糖發生。

2.4 年齡 高齡是低血糖發生的獨立危險因素之一，且易導致心血管事件而危及生命。高齡DN 患者對低血糖的反射調節能力下降，往往不會觸發交感神經興奮而產生相應癥狀，易發生無癥狀低血糖，后果較嚴重。此外，高齡DN 患者常并發周圍神經病變，自主神經遞質釋放減少，中樞神經系統適應降低，發生無癥狀低血糖，當嚴重低血糖出現時，常表現為意識障礙，易誤診為腦血管疾病而耽誤救治［21］。因此，對于DN 老年透析患者，需加強血液透析過程中的血糖監測，充分告知患者低血糖的癥狀，并指導患者及家屬掌握自我血糖監測、正確識別和處理低血糖癥狀的方法。

2.5 其他因素 除上述因素外，還有一些因素可影響DN 患者血液透析過程中低血糖的發生。①營養不良。透析不充分和體內毒素積累可導致血液透析患者出現食欲減退，而食欲減退是發生營養不良的重要因素。有研究發現，營養不良、體質指數過低是DN 透析患者發生低血糖的危險因素之一，與DN 患者的病死率有關，可能與糖原儲備不足，蛋白質營養不良造成的低蛋白血癥有關;同時食欲減退、頻繁惡心嘔吐、進食不規律均可增加蛋白質營養不良的發生率，導致DN 患者更易發生低血糖;此外，DN 透析患者合并代謝性酸中毒、感染和各種微炎癥時，脂肪和蛋白質的分解加快亦可導致低血糖的發生［22］。②透析間進食。透析間進食促使機體分泌胰島素，進而導致血糖降低;此外，透析間進食還可引起迷走神經興奮、胃腸血管擴張、有效循環血量減少，進而引起低血壓。一項對美國1 442 所透析中心的調查研究顯示，22.6%的透析中心禁止血液透析患者在透析過程中進食，以此降低患者透析過程中低血壓和誤吸的發生風險［23］。但德國、日本等國家的研究認為，在嚴格飲食管理下，透析間進食對患者的益處更大，可提高患者長期存活率和生活質量［24-25］。我國現有研究僅為進食對血壓或血糖單一影響，并未綜合研究它們之間的關系，仍需進一步研究。③透析前血糖水平。對透析中血糖波動的研究有助于相關臨床干預措施的實施。我國學者發現，血液透析患者透析過程中血糖波動趨勢呈U 型，透析開始后逐漸下降，2 h 時下降最明顯，透析結束1 h 內明顯回升，并逐漸恢復至透析前水平［26］。Burmeister 等［9］的研究發現，透析前血糖水平與低血糖的發生密切相關，透析前血糖水平(7.8±2.8)mmol/L 的患者易發生低血糖，尤其是血糖≤7.8 mmol/L 并使用無糖透析液的患者，透析時發生低血糖的風險更高。目前，DN患者血糖控制的目標尚不明確，有文獻報道，DN 透析治療患者空腹血糖應維持在8.25 ～11.0 mmol/L，餐后2 h 血糖應控制在11.1 ～16.5 mmol/L［26］。國外血糖控制目標以糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)為準，美國糖尿病協會2017 版指南建議，DN透析患者血糖控制目標為HbA1c＜8.5%［27］。

3 預防措施

3.1 透析液濃度的選擇 使用含糖透析液能降低透析過程中低血糖的發生率，尤其是DN 患者，DN 患者透析期間使用無糖透析液更易發生無癥狀低血糖［9，11］。Burmeister 等［9］對20 例分別使用無糖透析液、含葡萄糖3.5 mmol/L 透析液、含葡萄糖5.5 mmol/L透析液進行血液透析DN 患者的研究發現，使用無糖透析液和低糖透析液DN 透析患者的低血糖風險更高，且含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液不會引起患者血糖的異常升高，可能與含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液與生理血糖水平(5.5 mmol/L)接近有關。

頻繁無癥狀低血糖可能與大腦對低血糖的適應有關，因此頻繁無癥狀低血糖患者可能逐漸面臨認知障礙的風險，故在使用無糖透析液時應注意患者腦電圖的異常變化［28］。Derosa 等［29］發現，無糖碳酸氫鹽透析液更易造成低血糖。我國有研究證實，含糖透析液可降低低血糖發生風險，且并不影響患者的HbA1c和血脂，反而可減少因腎衰竭可能出現的溶血現象;此外，使用含糖透析液患者的血流動力學更加平穩，同時可降低患者交感神經活性，改善透析過程中的高血壓［30-31］。目前尚未有統一確定的透析液葡萄糖濃度，臨床使用仍需謹慎，對反復出現低血糖DN 患者可考慮使用含糖透析液，使用過程中應注意觀察不良反應和血糖波動。

3.2 透析過程中的血糖監測 無癥狀低血糖的發生率較高，且低血糖常發生在透析中后期，尤其是透析開始2 h 及透析結束時，因此在整個透析過程中應嚴密監測患者血糖情況。在臨床上，由于患者對多次指尖血糖檢測產生的疼痛有抵觸心理，導致透析期間的血糖檢測率較低。有條件的醫院可使用動態血糖監測系統，能夠準確地反映低血糖和血糖波動情況，為胰島素的用量提供參考，并可減輕患者痛苦，提高血糖監測率，為制訂DN 患者的降糖方案提供依據［32］。此外，DN 患者還應定期監測HbA1c，美國腎臟病基金協會建議，對于糖尿病伴有合并癥、預期生存期短、且易發生低血糖的患者應控制HbA1c＞7%［33］。但對于DN 血液透析患者，血尿素氮升高、代謝性酸中毒、促紅細胞生成素的使用以及長期腎性貧血都可使HbA1c假性升高，影響血糖評估的準確性。因此，美國糖尿病協會提出，糖化白蛋白受以上混雜因素的影響較小，對于DN 血液透析患者的血糖監控優于HbA1c［34］。但目前對上述兩種指標在DN 血液透析患者準確性的比較尚缺乏大樣本臨床試驗的研究。

3.3 飲食指導 營養不良(體質指數過低)可引起機體對胰島素的調節能力下降，導致機體對血糖波動不敏感，出現無癥狀低血糖。有研究稱，超過一半透析患者患有營養不良［35］。由于DN 透析患者的病情復雜、并發癥多，透析飲食方案較嚴格。Kalantar-Zadeh 等［25］認為，不應嚴格限制DN 透析患者蛋白質的攝入，建議每周3 次透析的DN 患者攝入更多的蛋白質［1.2 ～1.5 g/(kg·d)］，高蛋白飲食對透析患者利大于弊，患者存活率更高。醫護人員與營養師合作對DN 透析患者進行個體化飲食設計和飲食指導，設定每餐進食和進水量，可保證營養攝入和日常飲食的依從性，防止低蛋白血癥的發生。在補充營養的同時，控制血糖水平，降低患者透析并發癥的發生率，提高患者生活質量。

3.4 透析時輸注葡萄糖 目前，我國各透析中心大部分仍使用無糖透析液，對于頻繁發生低血糖的DN 患者，有些透析中心采用靜脈注射50%葡萄糖的方法緩解患者癥狀。柴劍麗等［26］的研究發現，DN 患者血液透析過程中持續監測血糖變化，當血糖≤6 mmol/L 時，給予靜脈注射50%葡萄糖注射液40 ～60 mL 可有效防止透析后期低血糖現象的發生，并可將透析后血糖控制在目標范圍內。陳洪滔等［36］對血液透析過程中反復發生低血糖DN 患者的研究發現，給予持續輸注50%葡萄糖注射液可有效預防低血糖的發生，且透析過程中低血壓的發生率下降了28.8%。因此，對于反復出現低血糖的高危DN 患者，應加強透析過程中的血糖監測，并及時給予葡萄糖注射液。此外，應加強對DN 患者發生低血糖的評估，透析開始時輸注葡萄糖注射液可有效預防低血糖發生，并預防低血糖導致的不良后果。

4 小 結

DN 患者在血液透析過程中易發生低血糖，該癥狀是多種因素共同作用的結果，頻繁低血糖的出現可降低患者生活質量及長期生存率。目前，嚴密血糖監測、合理使用胰島素和降糖藥物、糾正低蛋白血癥以防止營養不良的發生是DN 患者血液透析過程中低血糖的主要防治措施。此外，透析間進食對患者血糖和血壓的共同影響仍需進一步的臨床研究，包括進食的種類、時間等需更多的臨床驗證。對于DN 患者個體化透析液濃度的制訂需要深入研究，制訂標準化透析液的使用，推進臨床工作的有效開展。