幽門螺桿菌與冠心病的關(guān)系

肖園園，何勝虎

(1.江蘇省蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000； 2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410000)

心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅[1]。冠心病是最常見的心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是其主要發(fā)病機(jī)制。除吸煙、高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素外，冠心病可能還與一些新型風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，如幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染。Hp是最常見的胃腸道病原體[2]，由Warren和Marsha[3]首次在胃腸道發(fā)現(xiàn)。Hp菌株主要包括毒素相關(guān)蛋白基因(cytotox in associated gene A，CagA)及空泡毒素基因。而根據(jù)有無毒素基因?qū)p分為兩型:Ⅰ型菌株可分泌細(xì)胞空泡毒素(vacuolating cytotoxin A，VacA)、CgaA等毒素，具有較強(qiáng)的致病性；Ⅱ型菌株不產(chǎn)生VacA、CgaA等毒素，致病力較弱。Hp是目前已知的唯一能在酸性胃黏膜表面寄生并致癌的細(xì)菌，其可在胃黏膜上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞存活和復(fù)制，從而逃避宿主清除[4-5]。Hp感染存在明顯的地域差異及家族集聚現(xiàn)象。目前，全球約50%的人口感染Hp，發(fā)達(dá)國家Hp感染率相對(duì)較低，發(fā)展中國家Hp感染率達(dá)70%以上，其中大洋洲感染率最低，僅為24.4%；非洲感染率最高，約79.1%[6-7]。2009—2013年，我國Hp的平均感染率約為42.06%[8]。近年來，隨著Hp相關(guān)研究的不斷深入，Hp與心血管病的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。現(xiàn)就Hp與冠心病的關(guān)系予以綜述，以提高臨床對(duì)Hp感染及其相關(guān)疾病的關(guān)注。

1 致病機(jī)制

Hp感染致冠心病的直接和間接機(jī)制包括慢性Hp感染狀態(tài)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路的慢性激活所致的凝血和血小板聚集增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝失調(diào)和高同型半胱氨酸血癥[9]。另外，病原體可能通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成、啟動(dòng)自身免疫過程、改變冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素而直接影響血管壁[10]。以上致病機(jī)制中，以炎癥反應(yīng)作用為主，其他機(jī)制與其相互作用，共同促進(jìn)冠心病的發(fā)生。

1.1炎癥及免疫反應(yīng)相關(guān)機(jī)制 As發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展過程呈動(dòng)態(tài)變化，病變表現(xiàn)受病變部位、年齡、遺傳和生理狀況的影響。As的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放急性期蛋白、纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白，在As起始、進(jìn)展、破裂和血栓形成過程中起重要作用[11]。Hp感染通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)冠心病進(jìn)展[12]。Hp感染可引起動(dòng)脈壁的局部炎癥，誘導(dǎo)大量炎癥因子合成和釋放，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的血管張力維持作用，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，Hp可促進(jìn)白細(xì)胞釋放，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的物質(zhì)，促進(jìn)血液凝固。Hp還可與血小板糖蛋白Ⅰb、L選擇素和P選擇素相互作用，并與假性血管血友病因子結(jié)合，誘導(dǎo)血小板聚集[2]。短時(shí)間內(nèi)大量血小板聚集可導(dǎo)致急性心肌梗死的發(fā)生，有研究證實(shí)，Hp感染可增加急性心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。Hp感染的嚴(yán)重程度與相應(yīng)炎癥因子水平呈正相關(guān)，炎癥因子釋放還可啟動(dòng)機(jī)體免疫機(jī)制，宿主通過對(duì)定植于胃的細(xì)菌發(fā)生免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞因子、類二十烷酸等血管活性物質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。研究證實(shí)，Hp引發(fā)的局部和全身免疫應(yīng)答包括IgA、IgM和IgG同型[13]。

Pellicano等[14]的研究證實(shí)，Hp感染可誘導(dǎo)血小板激活和聚集，并導(dǎo)致血漿三酰甘油和各種致As形成相關(guān)因子(如同型半胱氨酸)水平的升高。Corrado和Novo[15]研究表明，慢性Hp感染可引起胃液pH值升高，抗壞血酸水平降低，導(dǎo)致葉酸吸收減少，抑制蛋氨酸合酶反應(yīng)，從而血液中同型半胱氨酸水平升高。研究證實(shí)，同型半胱氨酸可直接或間接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

1.2氧化應(yīng)激作用 氧化應(yīng)激是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的作用，是機(jī)體出現(xiàn)衰老和疾病的重要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性Hp感染患者體內(nèi)氧自由基的釋放量明顯增多[17]。活性氧類可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，將低密度脂蛋白氧化修飾成氧化型低密度脂蛋白，并進(jìn)一步損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，導(dǎo)致單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面特性發(fā)生變化，使黏附因子表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞上黏附因子的數(shù)量逐漸增多，黏附因子從內(nèi)皮細(xì)胞間移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬氧化型低密度脂蛋白，巨噬細(xì)胞成為泡沫細(xì)胞，從而形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，促進(jìn)了As進(jìn)展。另有研究顯示，活性氧類可引起環(huán)加氧酶2的過表達(dá)，Hp相關(guān)急性和慢性炎癥與環(huán)加氧酶2表達(dá)有關(guān)，其表達(dá)水平與慢性炎癥細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)，由此可見，Hp可通過氧化應(yīng)激作用誘導(dǎo)相關(guān)炎癥反應(yīng)，引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而促進(jìn)冠心病進(jìn)展[18]。

1.3細(xì)胞毒力因子的作用 Hp毒力因子包括VacA、CagA、熱激蛋白(heat shock protein，HSP)、尿素酶等。Hp毒力因子通過自身毒力作用及其誘導(dǎo)的免疫和炎癥反應(yīng)在冠心病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.3.1VacA VacA可與宿主細(xì)胞表面的受體蛋白酪氨酸磷酸酶(receptor protein tyrosine phosphatase，RPTP)結(jié)合，包括RPTPα和RPTPβ。VacA與RPTPβ結(jié)合后重新定位，并在質(zhì)膜脂筏中濃縮，導(dǎo)致細(xì)胞空泡化、膜陰離子選擇性通道和孔的形成以及宿主細(xì)胞內(nèi)體和溶酶體活性的破壞[19]。除直接損傷細(xì)胞(細(xì)胞空泡化)外，VacA還可在短時(shí)間內(nèi)驅(qū)動(dòng)肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致大量炎癥因子產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)As形成。此外，VacA還可與淋巴細(xì)胞的相互作用阻斷白細(xì)胞介素-2介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，從而削弱T細(xì)胞對(duì)宿主保護(hù)性免疫反應(yīng)的應(yīng)答能力[20]，這也是Hp導(dǎo)致慢性感染長(zhǎng)期存在的原因。

1.3.2CagA CagA也是Hp的重要毒力因子之一，不僅具有直接毒素，還是上皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子表達(dá)的最主要激活物。CagA陽性胃上皮細(xì)胞分泌的外泌體可進(jìn)入體循環(huán)，與宿主細(xì)胞調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的多種蛋白相互作用，引起細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致一氧化氮釋放減少，細(xì)胞間黏附分子1分泌過多，最終導(dǎo)致As發(fā)生[21]。Rasmi等[22]研究證實(shí)，內(nèi)皮素1、E選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1等可作為判斷血管內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)。

1.3.3HSP HSP指細(xì)胞在應(yīng)激原誘導(dǎo)下生成的一組蛋白質(zhì)，主要包括HSP110、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSP五類。Hp感染患者體內(nèi)可檢測(cè)到HSP60，研究證實(shí)，HSP60不僅在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面表達(dá)，還可進(jìn)入血液循環(huán)激活核因子κB途徑，通過介導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子影響細(xì)胞周期和凋亡，并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，促使其向內(nèi)膜移行，從而促進(jìn)As發(fā)展[23-24]。另有研究認(rèn)為，HSP60與某些人類抗原具有相似性，可引發(fā)自身免疫反應(yīng)，HSP60可被免疫系統(tǒng)細(xì)胞表面Toll樣受體-4/CD14受體復(fù)合物識(shí)別，在不同細(xì)胞中啟動(dòng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)多種炎癥因子、細(xì)胞因子的釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞；此外，HSP60在免疫反應(yīng)過程中形成的抗原抗體免疫復(fù)合物可沉積于受損的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和黏附因子，促進(jìn)As進(jìn)展[25]。

1.3.4尿素酶 尿素酶是位于Hp表層的蛋白質(zhì)，是Hp在胃內(nèi)存活的關(guān)鍵酶，由尿素酶A和尿素酶B兩種不同亞單位組成，呈六聚體結(jié)構(gòu)。不同Hp菌株一級(jí)結(jié)構(gòu)的尿素酶活性保守且無明顯差異。尿素酶B是尿素酶的活性亞基，與人膜糖蛋白具有交叉抗原識(shí)別表位，可通過誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答或通過脂氧合酶介導(dǎo)的途徑活化血小板，引起血小板聚集[26]。此外，尿素酶還能產(chǎn)生特異性人抗體，通過分子模擬或與天然人組織肽反應(yīng)，通過經(jīng)典途徑和巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞活化途徑激活補(bǔ)體，引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)協(xié)同作用共同促進(jìn)As發(fā)生[27]。

2 治 療

2.1抗炎 炎癥是As形成并進(jìn)展為冠心病的重要因素。抗炎是降低Hp感染患者冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及減少冠心病患者發(fā)生心腦血管意外的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞內(nèi)類異戊二烯的形成可有效抑制血管和心肌的炎癥，從而避免冠狀動(dòng)脈As斑塊的形成及阻止斑塊擴(kuò)大后引起管腔的進(jìn)一步狹窄[28]。

2.2抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是Hp感染致冠心病發(fā)生的重要機(jī)制，抗氧化治療能降低冠心病或相關(guān)心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前已知的重要抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶。已知的抗氧化劑包括β胡蘿卜素、維生素C、維生素E和還原型谷胱甘肽。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，攝入抗壞血酸和維生素E等抗氧化劑可抑制氧化型低密度脂蛋白形成，降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示，抗氧化劑與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[30]。可見，抗氧化治療通過抑制Hp感染的氧化應(yīng)激作用有效降低Hp感染患者冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可降低伴Hp感染冠心病患者相關(guān)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3根除Hp 細(xì)菌毒力作用在Hp致冠心病中起重要作用，根除Hp是減少心血管疾病發(fā)生的重要手段。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，早期根除Hp患者的冠心病患病率明顯降低，且死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率顯著降低[31]。研究表明，Hp根除患者高密度脂蛋白水平升高，C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原水平降低[32]。可見，根除Hp可降低血脂、控制炎癥及心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，減少冠心病患者心血管不良事件的發(fā)生。因此，對(duì)于Hp陽性冠心病患者，應(yīng)在心臟疾病治療的同時(shí)，行Hp根除治療，以減少相關(guān)心血管疾病的加重或復(fù)發(fā)。目前常用的Hp根除治療方法為三聯(lián)療法、四聯(lián)療法和基因調(diào)控治療。

2.3.1三聯(lián)療法 三聯(lián)療法是根除Hp的傳統(tǒng)治療方案，即質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林、克拉霉素，連續(xù)治療7～14 d。應(yīng)用以上藥物不是冠狀動(dòng)脈疾病的絕對(duì)禁忌證，但質(zhì)子泵抑制劑的選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，特別是對(duì)既往有冠狀動(dòng)脈疾病史且曾接受過氯吡格雷治療的患者[33]。由于Hp對(duì)克拉霉素耐藥性的增加，導(dǎo)致三聯(lián)療法的Hp根除率不斷下降[34]。2012年，馬斯特里赫特/佛羅倫薩共識(shí)推薦，只有克拉霉素耐藥率低于20%時(shí)，三聯(lián)療法才作為根除Hp的一線治療[35]。2015年，京都全球共識(shí)會(huì)議對(duì)Hp感染的管理提出了更多建議[36]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，采用兩種抗生素聯(lián)合一種新型K+競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑沃諾拉贊方案治療Hp定植者能提高Hp的清除率[37]，但目前沃諾拉贊尚未在日本以外市場(chǎng)銷售。因此，三聯(lián)療法作為傳統(tǒng)Hp根除的一線療法正在被更多的新型療法所取代。

2.3.2四聯(lián)療法 經(jīng)典鉍四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑、鉍、四環(huán)素、甲硝唑)是臨床常用的Hp根除方案，能夠有效抑制胃酸、保護(hù)胃腸黏膜, 緩解臨床病癥，作為Hp感染的一線或二線治療。斯特里赫特/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告指出，含鉍四聯(lián)療法是克拉霉素耐藥地區(qū)根除Hp的首選治療方案，但含鉍四聯(lián)療法較復(fù)雜，且不良事件發(fā)生率高，超過30%的患者在使用過程中停藥[35，38]。經(jīng)典鉍四聯(lián)療法逐漸被改良鉍四聯(lián)療法取代，改良鉍四聯(lián)療法并不是一種特定的方案，而是在經(jīng)典鉍四聯(lián)療法基礎(chǔ)上替換其中1種或多種藥物，如甲硝唑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而Hp對(duì)阿莫西林和四環(huán)素的耐藥性較低，故甲硝唑逐漸被阿莫西林替代[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，鉍、質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和強(qiáng)力霉素聯(lián)用可作為根除Hp的一線治療方案[40]。

2.3.3基因調(diào)控治療 隨著微RNA(microRNA，miRNA)研究的逐漸深入，疾病的治療開始聚焦于分子水平。miRNA是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小非編碼RNA，成熟的miRNA可以特異性結(jié)合到3′非編碼區(qū)和靶細(xì)胞miRNA上，進(jìn)而降解信使RNA或抑制翻譯。miRNA在發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物過程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[41]。當(dāng)Hp感染時(shí)，宿主防御系統(tǒng)會(huì)誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)南忍烀庖叻磻?yīng)，當(dāng)免疫反應(yīng)過度時(shí)，可能導(dǎo)致急性或慢性炎癥性疾病。因此，Hp感染需要各種負(fù)調(diào)節(jié)器避免不當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答。

miRNA在對(duì)病原體刺激的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp相關(guān)促炎細(xì)胞因子有助于人胃上皮細(xì)胞miR-146a的產(chǎn)生，而miR-146a的過表達(dá)對(duì)促炎細(xì)胞因子的釋放起負(fù)向調(diào)控作用[42]。Cortés-Márquez等[43]研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可增加Toll樣受體的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)miR-146a的表達(dá)。miR-146a作為新的負(fù)向調(diào)節(jié)劑，通過靶向白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶1和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6影響Hp誘導(dǎo)的炎癥[44]。可見，miRNA可在基因調(diào)控水平上誘導(dǎo)miR-146a的表達(dá)，進(jìn)而負(fù)向調(diào)控Hp感染所引起的炎癥反應(yīng)，可作為一種新的預(yù)防Hp致冠心病的方法。

3 小 結(jié)

自Hp成功分離以來，一直是全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。Hp不僅與胃腸道疾病相關(guān)，還可能參與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Hp通過炎癥、免疫反應(yīng)及氧化應(yīng)激等機(jī)制損傷血管內(nèi)皮、刺激血小板活化來促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展，對(duì)于合并Hp感染的冠心病患者，以針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的抗炎及抗氧化應(yīng)為主要治療，對(duì)于以細(xì)菌毒力作用為主要發(fā)病機(jī)制的Hp感染患者，根除Hp治療有望降低Hp感染患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來,基因調(diào)控作為根除Hp的新型治療方法將顯示出巨大的應(yīng)用前景。