正電子發射計算機斷層顯像在帕金森病診斷中的應用

黃開合 ,吳亮，田有勇

(1.十堰市太和醫院 湖北醫藥學院附屬醫院藥學部，湖北 十堰 442000； 2.南京醫科大學附屬南京醫院神經內科，南京 210006)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種好發于中老年人，以黑質、紋狀體區多巴胺能神經元變性死亡及路易小體形成為主要病理改變的常見神經變性病。臨床上主要表現為動作遲緩、靜止性震顫、肌肉強直及中、后期姿勢步態異常等運動癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙和自主神經功能紊亂等非運動癥狀。PD的診斷主要依據上述癥狀體征以及患者對多巴胺能藥物治療的反應性，在排除其他帕金森綜合征或疊加綜合征后才能臨床確診。但由于PD臨床癥狀的異質性以及與其他諸多疾病多種癥狀的重疊，早期PD與繼發性或帕金森疊加綜合征的臨床鑒別往往十分困難，尋找PD早期診斷的各種生物標志顯得十分重要[1-2]。正電子發射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)技術利用多種放射性核素在體進行功能成像，對大腦各部位的結構、功能、物質代謝差異甚至分子改變等進行實時顯現，為PD早期診斷及鑒別診斷提供影像依據[3]。近年來隨著對PD相關病理生理機制研究的深入，將β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)、微管相關蛋白Tau、炎癥細胞反應顯像引入到PD的鑒別診斷，豐富了PD的診斷及鑒別診斷手段。現就PET在PD診斷及鑒別診斷方面的研究進展予以綜述。

1 神經突觸多巴胺能顯像

1.1突觸前膜多巴胺能顯像 黑質多巴胺能系統突觸前、囊泡及突觸后膜的多巴胺能顯像為PD的診斷提供了豐富信息。6-18F-氟-L-多巴(3,4-dihydroxy-6-18F-fluoro-L-phenylalanine，18F-dopa)是一種突觸前PET示蹤劑，用于定量突觸前多巴胺的密度，特別是黑質紋狀體芳香氨基酸脫羧酶的表達，其是一種將18F-dopa轉變為18F-多巴胺的酶，可以間接反映多巴胺能的存儲情況。現已證實，PD患者殼核的尾部、前部及尾狀核對18F-dopa的攝取依次減少，隨著PD病情進展，18F-dopa的攝取進一步下降，并與患者運動功能的惡化相關[4]。實際上，PD、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、多系統萎縮(multiple systemic atrophy,MSA)等疾病紋狀體區18F-dopa的吸收均下降，但與PD相比，PSP、MSA下降得更加顯著[5]。與PD相比，PSP殼核及尾狀核區多巴胺能神經呈均等性受損，而MSA的受損介于PD與PSP之間[6]。紋狀體多巴胺轉運體(dopamine transporters，DAT)PET顯像表明，PD、P型MSA、PSP以及路易體癡呆(dementia of Lewy body，DLB)也存在18F-dopa吸收下降，而在特發性震顫及C型MSA中則正常[7-8]。近年來研發的PET示蹤劑18F-FE-PE2I[18F-(E)-N-(3-iodoprop-2-enyl)-2β-carbofluoroethoxy-3β-(4′-methyl-phenyl)nortropane]也很好地顯示了PD患者紋狀體、黑質DAT的減少，且具有更短的捕獲時程(22 min)和更佳的動力學特點[8]。由于多巴胺神經損傷后存在代償機制，如芳香氨基酸脫羧酶活性上調及突觸前DAT下調等，突觸前示蹤劑不一定能準確評估黑質紋狀體多巴胺能的損傷。因此，突觸前功能顯像的臨床應用具有局限性。

1.2突觸間隙多巴胺能顯像 多巴胺神經突觸囊泡單胺轉運體2(vesicular monoamine transporter type 2，VMAT2)的功能是包裹和儲存多巴胺進入突觸囊泡，囊泡從突觸前膜釋放到突出間隙，可采用示蹤劑對其進行顯示。11C-二氫丁苯那嗪示蹤劑可用于標記VMAT2。早期采用11C-二氫丁苯那嗪PET顯像能顯示PD因紋狀體變性而表現出的VMAT2減少，DAT配體11C-派醋甲酯結合率下降，提示紋狀體DAT活性存在代償性下調[9]。采用示蹤劑18F-四苯喹嗪衍生物能檢測到PD患者的VMAT2在殼核后部、前部及尾狀核依次下降[10]。這些研究均證實VMAT2顯像在PD中的診斷價值。

1.3突觸后膜多巴胺能顯像11C-雷氯比利是一種與紋狀體突觸后多巴胺D2受體結合的PET示蹤劑，未經治療的PD患者多巴胺D2受體結合率可正常或上調，而經藥物治療后及非典型PD綜合征結合率下降[11-13]。與健康人相比，11C-雷氯比利在所有治療后的PD患者中結合率下降；而在P型MSA患者中，11C-雷氯比利在尾狀核及殼核頭部到尾部區域的結合率顯著高于PD，而雙側紋狀體后部結合率下降較PD更明顯[14]。在P型MSA患者雙側腦橋、小腦、殼核后部，11C-雷氯比利結合率明顯下降，這與MSA患者中相應區域組織容量、灌注及代謝變化相一致[15]。

2 葡萄糖代謝顯像

PD及其他非典型PD綜合征患者不同腦區的葡萄糖代謝存在差異，因此可利用葡萄糖代謝成像進行鑒別診斷。18F-脫氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG)-PET是目前最為成熟、應用最廣泛的腦內葡萄糖代謝成像技術。18F-FDG腦成像顯示，PD腦內豆狀核和丘腦葡萄糖代謝相對完好，而雙側額葉前運動及輔助運動區呈低代謝[16-18]。PD腦內基底節葡萄糖代謝相對保留，而MSA與PSP的基底節葡萄糖代謝降低，此特點可用于鑒別MSA和PSP[19-20]。MSA患者雙側基底節、殼核、腦橋以及小腦的葡萄糖代謝均受損[16]。采用多模式成像，結合18F-FDG-PET和彌散張量成像發現，P型MSA患者殼核后部的葡萄糖代謝下降、纖維束受損，提示P型MSA患者腦內存在殼核微結構損傷和代謝異常[17]。

通常PSP患者基底節、中腦、前扣帶回、額葉以及第一運動皮質的葡萄糖代謝降低，與PD、MSA及正常人相比，PSP患者尾狀核、丘腦、中腦及扣帶回的葡萄糖代謝明顯受損[18-19,21]。PSP患者的18F-FDG-PET可顯示出一種橄欖形或圓形中腦代謝區，被稱為丘疹癥，這一征象診斷的靈敏度偏低(29%)，但特異度較高(100%)[22]。

采用18F-FDG-PET檢測皮質基底節變性(cortical basal degeneration，CBD)發現，基底節、丘腦、前額皮質區呈雙側不對稱性低代謝[18,23]。采用空間斜方差分析發現，CBD患者的前額葉、丘腦、尾狀核出現單側極不對稱的代謝降低，可用于鑒別MSA[23]。而這種不對稱的代謝降低與PSP的相關代謝模式可用于鑒別CBD與PSP；額葉低代謝也可用于區分CBD和PSP[24]。綜上，采用計算機輔助的18F-FDG-PET可進一步提高鑒別診斷的準確率，具有較好的應用前景。

DLB患者腦內低代謝區主要以枕葉為主，同時伴海馬區不太突出的低代謝區[25]。DLB枕葉皮質低代謝在鑒別診斷DLB與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的靈敏度高達88%；扣帶回后部代謝相對保留，表現為“扣帶島征”，此征診斷DLB有較高的靈敏度[26]。DLB腦內葡萄糖代謝模式與帕金森病癡呆(Parkinson′s disease dementia，PDD)相似，主要表現為雙側額葉內側及右頂葉區低代謝水平，但DLB患者前扣帶皮質低代謝更為明顯[26]。

利用空間協方差分析法分析靜息態18F-FDG-PET可用于鑒別PD與非典型PD綜合征。Eidelberg[27]提出了PD相關的代謝模式：丘腦和腦橋代謝活性增加伴輔助運動區、前運動皮質及額葉相關區域代謝降低。這種變化與PD患者運動功能評估呈線性關系，可用于PD與非典型PD綜合征的鑒別。PD一個顯著的認知相關代謝模式表現為額葉、頂葉內側區代謝降低伴小腦皮質及齒狀核相對代謝活躍。這種PD認知相關代謝模式與PD認知功能和執行功能相關，常規抗PD藥物并不能改變這種代謝模式，在皮質基底節綜合征、MSA和PSP患者中也存在獨特的代謝模式，如MSA主要表現為殼核和小腦代謝降低，PSP腦干及額葉皮質內側代謝降低[28]。

3 Aβ顯像

PD患者存在認知功能損害，往往需要與其他具有認知功能障礙的非典型PD綜合征相鑒別。Aβ PET成像顯示，在80%的DLB患者中，在皮質相關區域、扣帶回及紋狀體區Aβ代謝示蹤劑11C-PIB[2-(4-N-11C-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole]攝取明顯增加，而在80%的PDD和所有PD患者中無此變化，此外DLB患者楔前葉11C-PIB攝取率高于PD、PD輕度認知障礙及PDD[29]。大部分研究認為，DLB患者腦皮質11C-PIB攝取較PD、PDD患者更高，但區別并不顯著[30-31]。PD與PDD患者的11C-PID攝取率未見顯著差異，但如果將Aβ+與Aβ-患者進行比較發現，Aβ對PD患者的認知功能存在影響[30]。在DLB、PDD、PD輕度認知障礙患者中，含有載脂蛋白Eε4等位基因的個體，11C-PIB攝取率明顯增高，DLB患者存在Aβ病理改變可能影響患者癡呆發生的時間、認知損害程度以及認知損害進展[31]。

4 Tau成像

受11C-PIB PET成像顯示Aβ沉積的啟發，Tau成像研究開始用于伴有認知障礙的PD患者的診斷和鑒別診斷。但這一技術面臨諸多困難：大部分Tau集聚在細胞內，且腦內Tau異構體構象不同，此外相對Tau，腦內Aβ的水平更高。Tau成像的示蹤劑需要滿足高親脂性、高選擇性、藥物高動力學等，以便有足夠滲透能力、低毒性，并能及時清除體外。正開發的幾個新的18F標記的示蹤劑包括18F-FDDNP[2-(1-{6-[(2-18F-fluoroethyl)(methyl)amino]-2-aphthyl}ethylidene)malononitrile]、18F-THK523[2-(4-aminophenyl)-6-(2-18F-fluoroethoxy)quinoline]、18F-THK5105{6-[(3-18F-fluoro-2-hydroxy)propoxy]-2-(4-dimethyl-aminophenyl)quinolone}、18F-T807{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}、11C-PBB3(11C-labelled phenyl/pyridinyl-butadienyl-benzothiazoles/benzothiazolium derivative)。量化并確定Tau在腦內的空間分布對進一步解釋在體Tau病理性進展，明確AD神經纖維纏結的作用，探明其與Aβ的相關性，對于提高診斷PSP和CBD的靈敏度和特異性十分重要。

利用18F-FDDNP PET檢測15例PSP發現，患者紋狀體、丘腦、下丘腦、中腦、小腦白質區均有Tau沉積，并且在中腦和下丘腦的結合率較高，這一現象明顯不同于PD和對照組，11C-PBB3示蹤劑也追蹤到PSP和CBD患者腦組織有Tau沉積[32]。利用18F-AV-1451{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}標記Tau成像觀察到18F-AV-1451結合到黑質色素神經元，并發現PD患者中腦18F-AV-1451標記的陽性神經元明顯減少，盡管黑質區18F-AV-1451結合強度與PD疾病分期、運動障礙、紋狀體123I-FP-CIT[123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane]值無明確關聯，但其仍可作為黑質色素細胞載體的標志物[33]。PSP患者18F-AV-1451結合強度在殼核、蒼白球、下丘腦、齒狀核區增高，而非PSP患者僅表現為皮質區無規律的非特異性結合；在PD、PSP等的皮質及皮質下18F-AV-1451攝取率無差異[34]。因此，18F-AV-1451診斷原發性Tau蛋白病如PSP的可靠性受到質疑[35]。有研究發現，18F-AV-1451 在PSP患者基底節區的結合率上升，與AD相比，PSP患者在小腦齒狀核及蒼白球有更高的18F-AV-1451示蹤劑存留；相反，AD患者皮質18F-AV1451 示蹤劑存留較PSP更高[36]。開發更多優秀示蹤劑以及驗證現有示蹤劑的臨床作用是下一步研究的主要方向。

5 神經炎癥成像

除參與神經元的發育和成熟外，小膠質細胞在組織修復、維護及再生中也發揮重要作用。依靠損傷及微環境條件，小膠質細胞介導的炎癥過程可加重損傷，并啟動神經元變性反應。常用的用于標記神經炎癥的PET配體是PK11195，其結合分子量為18 000的線粒體轉運蛋白(translocator protein,TSPO)，TSPO上調預示著中樞神經系統小膠質細胞活性增強。

利用11C-R-PK11195發現，PD患者腦橋、基底節區、額葉以及扣帶回皮質示蹤劑存留增加[37]，但這種改變與臨床癥狀及18F-dopa成像之間的關聯性存在爭議。一項為期2年的縱向隨訪樣本發現，PD患者腦內小膠質細胞的活化程度保持穩定[37]；而在另一項研究中則觀察到炎癥示蹤劑結合率在PD癥狀側的對側中腦區有顯著增加，這與殼核DAT水平及運動癥狀嚴重性有關[38]。PDD患者腦內扣帶回前后區、紋狀體、額葉、顳葉、枕葉皮質及大部頂枕葉存在廣泛的小膠質細胞活化，其皮質區炎性示蹤劑高結合區較PD患者更廣泛、更嚴重[39]。MSA患者的前額皮質、殼核、蒼白球、腦橋以及黑質區等與神經病理病變分布區相一致的部位示蹤劑結合率高[40]。同樣地，PSP小膠質細胞活性增加區主要分布于基底節、中腦、前額、小腦[41]。而CBD小膠質細胞反應增強分布在尾狀核、殼核、黑質、小腦、腦橋、中央前后回和額葉皮質[42]。

近年來有研究比較了AD、輕度認知功能障礙以及PDD患者小膠質細胞的活化以及葡萄糖代謝和Aβ負荷，結果顯示，在AD和PDD患者的額顳葉皮質，小膠質細胞活化與葡萄糖代謝呈負相關；在AD和MCI患者中，小膠質細胞活化與Aβ沉積呈正相關[43-44]。另外，一種新的示蹤劑11C-DPA-713{11C-N,N-diethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]acetamide}對TSPO的靈敏度更高，可能成為一種新的、更佳的腦小膠質細胞活化示蹤劑[45]。由于神經炎癥的PET研究樣本有限，缺乏尸檢診斷驗證，仍需要進行深入研究。

6 間碘苯胍心肌交感神經成像

間碘苯胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)是一種碘標記的胍乙啶類似物，可以被神經節后腎上腺素能神經元攝取，在去極化條件下，123I-MIBG釋放入突觸間隙，但并不參與代謝，其為攝取和定位提供了一種有效的測定節后交感神經完整性和功能的方法。123I-MIBG心肌閃爍成像被用于評估心臟交感神經損傷，近年來也被用于神經變性病的診斷，尤其是鑒別診斷影響心臟交感神經功能的α-突觸核蛋白病[3]。心肌閃爍成像123I-MIBG攝取通常以心臟/縱隔密度比反映；反之，洗脫率指數也用于早期及延遲成像的評估。

123I-MIBG心肌/縱隔比值下降與非典型PD綜合征時期、程度、抗PD治療、紋狀體損傷程度不直接相關[46-47]。即使在PD較早期，123I-MIBG攝取率也會發生顯著下降[48]，而PSP、MSA、CBD患者123I-MIBG劑攝取率正常或輕度減少[46,49-50]。在DLB患者中18F-MIBG也有明顯下降，因此可以將123I-MIBG攝取率用于DLB與其他類型癡呆的鑒別，這一方法較單光子發射計算機體層攝影顯示枕葉低灌注更加敏感[51]。123I-MIBG攝取率在鑒別PD與MSA、AD及DLB中的價值在多項薈萃分析中得以證實[52-53]。

7 小 結

由于PD及其相關聯的PD疊加綜合征在癥狀、病理及代謝上存在錯綜復雜的重疊，尤其早期非典型PD綜合征各類型的臨床表現具有高度同質性，給臨床上PD的早期診斷帶來困難。PET診斷技術的發展為解決這一臨床問題提供了現實可能性，尤其一些新的示蹤劑的開發，不僅使PD多巴胺能神經顯像成為可能，同時可以從PD病理及分子機制，如炎癥反應、Tau顯像等角度探討PD及其相關綜合征的影像學特點，為PD及相關疾病的診斷和鑒別提供了新的影像學手段。