氙氣吸入麻醉的研究進展

田婧，于泳浩

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科 天津市麻醉學(xué)研究所，天津 300052)

1898年，Ramsay和Travers在進行液態(tài)空氣蒸發(fā)時發(fā)現(xiàn)了氙氣(Xe)[1]。氙為元素周期表中零族第54號元素，最外層電子軌道處于飽和狀態(tài)，分子量為131.3，比重為5.887 g/L，熔點為-111.9 ℃，沸點為-107.1 ℃。氙在商業(yè)上用于激光器、高強度燈、閃光燈、航空航天工業(yè)中的噴氣推進劑、X線管和醫(yī)藥。氙氣屬于稀有氣體，天然存在于某些礦泉排放的氣體中，在大氣中所占含量僅為0.000 87%，相當(dāng)于50 m3容積內(nèi)氙氣含量只為4 mL；而在純氧生產(chǎn)過程中，采用液態(tài)空氣分餾法經(jīng)多次分離后，可獲得99.995%純度的氙氣，1 L氙氣的生產(chǎn)需要涉及 400 000 kg氧氣的加工，而這個過程約消耗792 kJ的能量[1]，因此也反映出氙氣的稀有和高成本。氙氣又屬于惰性氣體，既不可燃亦不爆炸，基本不在體內(nèi)生物代謝。1946年，Lawrence等發(fā)現(xiàn)氙氣具有鎮(zhèn)痛作用，1951年，Cullen和Gross首次將氙氣應(yīng)用于人體[1]。俄羅斯和德國分別于2000年和2005年批準(zhǔn)將氙氣用于臨床麻醉[2]，2007年歐洲藥品管理局也批準(zhǔn)了氙氣在歐洲的應(yīng)用[3-5]。但因氙氣的價格昂貴，需要通過封閉的再循環(huán)系統(tǒng)輸送氣體，其在臨床麻醉應(yīng)用中的發(fā)展受到了明顯限制[6]。隨著低流量吸入麻醉方法的普及以及新設(shè)備的研制和新技術(shù)的開展，氙氣又逐漸成為臨床麻醉學(xué)關(guān)注的熱點之一?，F(xiàn)就氙氣吸入麻醉的研究進展予以綜述。

1 麻醉機制

氙的外電子層是飽和的，因此可阻止共價結(jié)合，然而氙又是高度極化的，這使其能夠吸引周圍的分子。作為氣體性吸入麻醉藥的氙氣，與大多數(shù)靜脈麻醉藥和揮發(fā)性吸入麻醉藥的麻醉機制不同，氙氣并非通過激動γ氨基丁酸受體使抑制疼痛的作用增強，目前認為氙氣通過與芳香族氨基酸殘基的相互作用與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體結(jié)合并發(fā)揮對NMDA受體的拮抗作用，進而通過減少疼痛達到鎮(zhèn)痛效果[7]。另外，有相關(guān)研究表明，氙氣可能具有影響乙酰膽堿受體、抑制5-羥色胺受體、激活TWIK相關(guān)雙孔鉀通道(TWIK-related K+channel，TREK)的作用[8]，但上述觀點仍需進一步的佐證和探討。

2 對機體的影響

2.1對心血管系統(tǒng)的影響 大量基礎(chǔ)研究和臨床研究表明，氙氣對心肌細胞Na+、K+和Ca2+的流動無明顯影響，與傳統(tǒng)的吸入麻醉藥相比，氙氣麻醉具有明確的心血管穩(wěn)定性[9]。在心血管風(fēng)險較低的患者中，氙氣對心肌收縮力、后負荷、心率和心臟節(jié)律幾乎無明顯影響，且氙氣能更好地保護自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)[10]。通過對心肌細胞的電生理研究發(fā)現(xiàn)，鹵代麻醉藥物通過抑制L型Ca2+通道的Ca2+電流，從而產(chǎn)生負性肌力效應(yīng)并縮短動作電位持續(xù)時間，而在人心肌細胞中，濃度為70%的氙氣并不抑制L型Ca2+通道的Ca2+電流，且氙氣對心肌細胞Na+、K+的流動也沒有明顯影響[9]。Al Tmimi等[11]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與七氟烷吸入麻醉患者相比，非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者接受氙氣麻醉時，術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定，去甲腎上腺素需求量顯著減少，而且氙氣麻醉患者術(shù)后譫妄發(fā)生率降低。在一項探討七氟烷聯(lián)合氙氣吸入麻醉在先天性心臟病患兒中的安全性和可行性的調(diào)查中，研究者將40例4～12歲患有先天性心臟病、需接受介入性心導(dǎo)管術(shù)的患兒列入觀察，隨機分為氙氣復(fù)合七氟烷麻醉組和單純七氟烷麻醉組，觀察術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)和麻醉深度評估安全性和可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氙氣復(fù)合七氟烷麻醉組患兒術(shù)中麻黃堿需求量減少[12]。因此，氙氣有利于保持術(shù)中心功能穩(wěn)定，尤其在合并心血管疾病患者的麻醉中更具優(yōu)勢。另外，氙氣還具有心肌保護作用，缺血缺氧狀態(tài)下可降低心肌損傷。Arola等[13]將院外發(fā)生心搏驟停的幸存患者隨機分為兩組，一組給予氙氣吸入(呼氣末濃度40%)聯(lián)合低溫(33 ℃)治療，另一組給予單純低溫治療，對比兩組患者血心肌鈣蛋白T釋放情況，結(jié)果顯示，與單純低溫治療組相比，氙氣吸入和低溫聯(lián)合治療組可降低患者血心肌鈣蛋白T的釋放，提示心肌損傷減輕。

2.2對呼吸系統(tǒng)的影響 雖然氙氣對呼吸道無刺激性，但由于存在高密度、高黏滯性的特點，因此氙氣吸入期間吸氣峰值壓力增加，可能造成氣壓傷。Schaefer等[14]進行了氙氣對胸壁順應(yīng)性正常及胸壁順應(yīng)性降低患者肺力學(xué)和肺通氣影響的研究，通過記錄患者吸氣峰值壓力、跨肺壓、吸氣平臺壓、食管內(nèi)壓，計算氣道阻力、靜態(tài)肺順應(yīng)性和動態(tài)肺順應(yīng)性，并通過生物電阻抗斷層成像得出通氣指數(shù)和肺不均一性指數(shù)，結(jié)果顯示，氙氣增加吸氣峰值壓力，但跨肺壓無顯著改變，靜態(tài)肺順應(yīng)性保持不變時，動態(tài)肺順應(yīng)性降低，而肺通氣情況未發(fā)生顯著變化。Zhao等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),氙氣能夠減輕腎移植大鼠移植后肺臟的免疫損傷，具有肺保護作用，保護機制可能是通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α表達和抑制高遷移率族蛋白1/Toll樣受體4/核因子κB信號通路實現(xiàn)的。

2.3對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 目前氙氣對于腦血流、顱內(nèi)壓以及腦代謝的影響各研究結(jié)論不一，但大部分研究結(jié)果都支持氙氣具有腦保護作用，其保護作用可能與降低興奮性神經(jīng)毒性、維持穩(wěn)定腦灌注壓、利于圍手術(shù)期腦功能檢測和早期腦功能判斷等方面有關(guān)。谷氨酸受體的過度活化涉及多個病理生理過程，細胞Ca2+內(nèi)流增加，由NMDA受體介導(dǎo)引發(fā)生化級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，這種由NMDA受體過度激活引起的神經(jīng)毒性稱為興奮性神經(jīng)毒性，被認為是腦血管意外、心搏驟停和創(chuàng)傷性腦損傷后急性神經(jīng)元損傷的基礎(chǔ)[16]。氙氣作為NMDA受體拮抗劑，可降低應(yīng)激狀態(tài)下急性神經(jīng)元損傷。一項隨機臨床試驗對院外心搏驟停后昏迷患者進行顱腦磁共振成像發(fā)現(xiàn)，接受氙氣治療的患者腦白質(zhì)損傷面積小于接受常規(guī)治療的患者[17]。目前研究認為，氙氣腦保護的原因之一是可提供穩(wěn)定的腦灌注壓，術(shù)中減少或避免使用血管活性藥可能利于患者術(shù)后恢復(fù)[18]。在Law等[19]的系統(tǒng)回顧性研究中，分析了31項氙氣與其他吸入麻醉藥的對比研究以及12項氙氣和靜脈麻醉藥丙泊酚的對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)中接受氙氣吸入麻醉的患者術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定。進行術(shù)中喚醒麻醉時，在維持良好鎮(zhèn)靜水平的前提下，藥物還需要維持，利于術(shù)中快速蘇醒的特性，氙氣則具有安全和快速喚醒相結(jié)合的理論優(yōu)勢。Kulikov等[20]在一項關(guān)于單純氙氣麻醉用于腦腫瘤開顱手術(shù)術(shù)中喚醒安全性及有效性的臨床觀察中指出，在不應(yīng)用其他麻醉藥物的前提下，采用氙氣和局部麻醉相結(jié)合的方式，可滿足67.5%的患者開顱手術(shù)。Kulikova等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與丙泊酚相比，氙氣麻醉用于術(shù)中喚醒時可以提供更短的蘇醒時間。麻醉藥對發(fā)育中的大腦存在神經(jīng)毒性作用，Alam等[22]指出，與其他大部分麻醉藥相比，氙氣作為有效的麻醉輔助藥，既對發(fā)育中的大腦具有較輕的神經(jīng)毒性，也具有神經(jīng)保護作用，故對于大腦處于發(fā)育期的患兒，氙氣麻醉具有潛在的應(yīng)用價值。

2.4對肝臟功能的影響 近年來，氙氣麻醉對肝臟功能影響的研究較少，Iber等[23]將肝損傷的豬分為氙氣組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氙氣組豬肝臟門靜脈血流減少，但肝動脈血流無顯著變化，而且也并未降低靛青綠血漿清除率。靛青綠是一種外源性染料，經(jīng)靜脈注入與血漿蛋白結(jié)合，隨血液循環(huán)至肝臟后與肝臟上的受體進行再結(jié)合，經(jīng)肝細胞攝取并最終完全排入膽汁。計算不同時刻靜脈血中靛青綠含量并描記成曲線可得出不同時刻的靛青綠血漿清除率，用來評價肝臟的灌流、肝儲備情況。由此認為，氙氣對肝臟功能影響較小，應(yīng)用于肝損害的患者麻醉也較為安全。

2.5對腎臟功能的影響 目前關(guān)于氙氣對腎臟影響仍存在爭議。Stevanovic等[24]進行了氙氣麻醉對部分腎切除患者腎功能影響的研究，將患者隨機分為氙氣麻醉組和異氟烷麻醉組，對比兩組患者術(shù)后7 d內(nèi)腎小球濾過率、腎損傷標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，氙氣組和異氟烷組患者腎小球濾過率改變無顯著差異，并未表現(xiàn)出腎保護作用。慢性移植腎腎病是腎移植術(shù)后常見的腎臟功能受損表現(xiàn)，其起病與長時間低溫儲存所致缺血再灌注損傷有關(guān)。Zhao等[25]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，氙氣吸入麻醉在缺血再灌注損傷的嚙齒動物模型中具有腎保護作用，在Fischer-to-Lewis大鼠同種異體腎移植模型中，移植前供體或移植后受體氙氣暴露可增強腎小管細胞增殖，減少與缺血再灌注損傷相關(guān)的腎小管細胞凋亡和細胞炎癥，與對照組相比，氙氣治療可顯著抑制T細胞浸潤及纖維化，阻止慢性移植腎腎病發(fā)展，改善腎功能。

除氙氣對缺血再灌注腎損傷的保護作用研究外，也有學(xué)者進行了氙氣對膿毒癥腎損傷作用的研究。Jia等[26]進行了氙氣預(yù)處理對膿毒癥小鼠急性腎損傷的影響及機制研究，結(jié)果表明，氙氣預(yù)處理可以減輕腎小管損傷，減少細胞凋亡和炎癥，顯著提高腎臟miR-21的表達，抑制細胞程序死亡蛋白4的表達和核因子κB的活性，增加白細胞介素-10的產(chǎn)生，而miR-21基因剔除后，氙氣預(yù)處理小鼠腎臟細胞程序死亡蛋白4升高，由此認為，氙氣預(yù)處理可能是通過激活miR-21靶向信號通路對膿毒癥急性腎損傷發(fā)揮保護作用。

2.6氙氣與術(shù)后惡心嘔吐 關(guān)于氙氣和丙泊酚惡心嘔吐發(fā)生率的對比，Law等[19]分析了9項隨機對照試驗，其中接受氙氣吸入麻醉患者共459例，接受丙泊酚或其他吸入麻醉患者組共473例，結(jié)果顯示，接受氙氣吸入麻醉患者的惡心嘔吐發(fā)生率高于接受丙泊酚或其他吸入麻醉患者。然而，Lo等[27]對488例外科患者的研究得出相反的觀點，即氙氣麻醉惡心嘔吐的發(fā)生率顯著低于Apfel評分的預(yù)測值。Schaefer等[28]通過相關(guān)性分析認為，女性、低齡和麻醉持續(xù)時間長是氙氣麻醉后惡心嘔吐的危險因素。

2.7其他 Carlomagno等[29]對具有惡性高熱家族史患者進行氙氣吸入麻醉的個案報道，患者圍手術(shù)期并未出現(xiàn)顯著體溫升高，因此認為氙氣可能為惡性高熱易感患者提供了一種耐受性良好的麻醉新方法。還有試驗針對氙氣對腦電雙頻指數(shù)的影響、氙氣在惡性高熱患者中的應(yīng)用、氙氣對肌松藥的影響等方面進行了研究，但均缺少大宗的試驗，還需要進一步的探究。

3 臨床應(yīng)用

氙氣的最低肺泡有效濃度值在不同種屬間存在差異，在人體為0.71。氙氣的血氣分配系數(shù)，已往被認為是0.14，但在20世紀末有學(xué)者將飽和氙氣的血液直接注射在氣相色譜儀內(nèi)，測得結(jié)果僅為0.115，故氙氣是目前血氣分配系數(shù)最低的一種吸入麻醉藥[19]。Hou等[30]通過對11項氙氣麻醉與其他吸入麻醉藥在擇期全身麻醉患者蘇醒情況的對比研究進行系統(tǒng)性回顧及薈萃分析，發(fā)現(xiàn)氙氣麻醉患者反應(yīng)時間、睜眼時間和拔管時間更短；結(jié)合氙氣藥理學(xué)特點及臨床觀察，與其他吸入麻醉藥相比，氙氣應(yīng)用于全身麻醉時患者蘇醒速度較快。

氙氣屬于稀有氣體，所以應(yīng)用時不易獲取，為減少消耗量，采用緊閉式環(huán)路低流量麻醉方式更為合理。近年也有學(xué)者建議采用金屬-有機框架材料回收氙氣，可在室溫下將氙/氧、氙/氮和氙/二氧化碳分離并回收氙氣再利用[31]。Thevis等[32]利用氣相色譜/質(zhì)譜法測定人血漿和血液中的氙含量，分析方法適用于在人體血漿和血液中明確檢測非生理濃度的氙，研究最后指出，取樣和分析程序的優(yōu)化將有助于使氙氣麻醉的吸入劑量更為準(zhǔn)確。除臨床麻醉應(yīng)用外，由于超極化特性，氙氣應(yīng)用于磁共振成像檢查更利于發(fā)現(xiàn)患者肺部疾病[33]，這也必將有助于提高圍手術(shù)期肺部評估水平，益于麻醉醫(yī)師進行術(shù)中呼吸系統(tǒng)管理。

4 小 結(jié)

氙氣作為一種吸入麻醉藥，具有理化性質(zhì)穩(wěn)定、安全有效、誘導(dǎo)復(fù)蘇迅速、對心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響輕微等特點，應(yīng)用于心血管手術(shù)麻醉、罹患心血管疾病患者非心臟手術(shù)麻醉、肝腎功能受損患者麻醉、顱腦外科術(shù)中喚醒麻醉、器官移植術(shù)麻醉、小兒麻醉、膿毒癥或休克狀態(tài)患者麻醉等方面，加之無毒、無害的自然特性，因此氙氣被認為是一種理想的吸入麻醉藥。關(guān)于氙氣的麻醉機制、對機體的影響、相關(guān)機器設(shè)備的研制以及費用-效益比等方面還有待進一步研究。