右美托咪定作為局部麻醉藥佐劑用于小兒區域阻滯的研究進展

陳春梅，徐文莉，鄧曉明

(中國醫學科學院整形外科醫院麻醉科，北京100144)

區域神經阻滯的鎮痛作用確切、不良反應少、費用低，是較好的術后鎮痛方式之一。但單純的局部麻醉藥行單次阻滯的鎮痛持續時間較短，常常不能完全滿足術后鎮痛的需求，雖然增加局部麻醉藥劑量可以延長鎮痛持續時間，但同時也增加了局部麻醉藥中毒的風險。因此，尋找一種局部麻醉藥佐劑來延長鎮痛的持續時間成為眾多學者關注的問題[1]。目前可以作為局部麻醉藥佐劑的藥物主要有阿片類藥物、糖皮質激素、苯二氮類藥物、α2腎上腺素能受體激動藥等。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)作為局部麻醉藥佐劑近年來在臨床上越來越受到人們的重視。Dex自1999年經美國食品藥品管理局批準首次應用于重癥監護病房的短期鎮靜以來[2]，其更多的用法被不斷發掘。Dex作為局部麻醉藥佐劑用于神經阻滯或椎管內麻醉是近年來的一個新的用藥方式。動物實驗表明，Dex聯合局部麻醉藥用于外周神經阻滯，不僅能增強阻滯效果，而且對神經本身無損害[3-4]；臨床觀察證實，Dex聯合局部麻醉藥行區域阻滯不僅可以有效減少局部麻醉藥及其他輔助鎮痛藥的用量，縮短局部麻醉藥的起效時間，還能延長鎮痛持續時間、提高鎮痛質量，是理想的局部麻醉藥佐劑[5-7]。現就Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒區域阻滯的研究進展予以綜述。

1 Dex聯合局部麻醉藥用于區域阻滯的作用機制

Dex和可樂定均屬于α2腎上腺素能受體激動劑，其α2∶α1受體結合比例為1 620∶1，與α2受體的親和力更高，是可樂定的8倍，Dex的鎮靜、抗焦慮、鎮痛作用比可樂定更強[2]。隨著可樂定作為局部麻醉藥佐劑成功用于區域阻滯后，越來越多的學者開始研究Dex聯合局部麻醉藥用于區域阻滯的效果。目前Dex作為局部麻醉藥佐劑用于區域阻滯的安全性及有效性已得到證實，但其作用機制尚未明確，可能的原因有：①直接抑制Aδ和C傳入神經纖維，增加K+通道開放和增強細胞超極化，從而加強局部麻醉藥對Na+通道的抑制，阻滯興奮傳導，發揮非依賴性鎮痛作用[8-9]；②通過與脊髓突觸前、后膜的α2受體結合，使細胞發生超極化，從而抑制疼痛信號的轉導，減少疼痛介質的釋放，在脊髓水平發生鎮痛作用[10-11]；③通過抗炎效應來抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應，進而減輕疼痛[6,12]。雖然α2腎上腺素能受體激動劑作為局部麻醉藥佐劑可能的作用機制較多，但目前Dex作為局部麻醉藥佐劑用于區域阻滯時增強鎮痛強度、延長鎮痛持續時間的確切作用機制尚未明確，還需要進一步的研究來明確。

2 Dex作為局部麻醉藥佐劑在小兒區域阻滯中的應用

2.1Dex在小兒椎管內麻醉中的運用 小兒在麻醉時經常哭鬧不易配合，再加上小兒生理解剖的特殊性，在一定程度上限制了胸腰段椎管內麻醉的實施，但骶管麻醉因操作簡單、不良反應較少，一直被廣泛用于小兒下腹部、會陰部等手術中。1994年可樂定作為局部麻醉藥佐劑被報道可用于骶管阻滯[13]，隨后出現了可樂定用于小兒骶管阻滯的大量的臨床試驗報道[14-15]，可樂定作為局部麻醉藥佐劑不但能增強鎮痛強度，而且能延長鎮痛持續時間。近年來，另一個α2腎上腺素受體激動劑——Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒骶管阻滯的報道也越來越多。研究發現，Dex聯合局部麻醉藥用于骶管阻滯不但安全，而且能增強阻滯效果，延長阻滯時間，達到良好的術后鎮痛作用且不增加不良反應[11,16-17]，是值得推廣的方法；另外，Dex聯合局部麻醉藥用于小兒骶管阻滯還能減輕全身麻醉患兒的蘇醒期躁動，提供有效的鎮靜，有利于術后恢復[18]。但Dex能否加速局部麻醉藥的起效時間目前尚有爭議，She等[19]研究認為，Dex在延長了骶管阻滯持續時間的同時并不加快阻滯的起效時間；而楊海扣等[20]研究證實，Dex不但延長了骶管阻滯的持續時間，還能加快阻滯的起效時間。另外，目前Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒骶管阻滯時的最佳劑量也存在爭議，Al-Zaben等[21]和Meenakshi Karuppiah等[22]的研究均認為，1 μg/kg與2 μg/kg的Dex聯合布比卡因用于骶管阻滯時，鎮痛效果比較差異無統計學意義，但Meenakshi Karuppiah等[22]觀察到2 μg/kg組有4例患兒出現心動過緩；而另有研究發現，2 μg/kg的Dex復合羅哌卡因骶管阻滯較1 μg/kg組的術后鎮痛效果更好、蘇醒期躁動更少、血流動力學更穩定[23-24]。這些研究結果的差異可能與手術種類不同和種族差異有關，確切原因還有待進一步研究。另外，Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒骶管阻滯時的最佳劑量也需要進一步探索。

2.2Dex在小兒臂叢神經阻滯中的運用 小兒臂叢神經由C5～T1脊神經前根組成，臂叢神經纖維走行復雜，變異較多，尤其是嬰幼兒，并且由于小兒在麻醉時常哭鬧不易配合，小兒臂叢神經阻滯一般需要在全身麻醉后且在B型超聲(B超)引導下進行操作。Dex作為局部麻醉藥佐劑已廣泛應用于成人的臂叢神經阻滯，且被證實可顯著縮短局部麻醉藥起效時間，并延長感覺和運動神經的阻滯時間[25]，而Dex聯合局部麻醉藥用于小兒臂叢神經阻滯的研究相對較少，而且適宜劑量也尚未明確。楊海扣等[26]使用0.3%羅哌卡因注射液復合Dex 1 μg/kg用于小兒腋路臂叢神經阻滯，結果發現，羅哌卡因的起效時間顯著縮短，鎮痛持續時間顯著延長，但會導致心動過緩，需要靜脈注射阿托品處理。楊世輝等[27]研究了0.25、0.5和0.75 μg/kg的Dex復合0.25%羅哌卡因注射液在B超引導下行小兒臂叢神經阻滯，結果發現，3組的鎮痛效果均優于單純羅哌卡因注射液組，其中0.5 μg/kg的Dex復合羅哌卡因注射液組的術后鎮痛效果最好、不良反應最少，而應用0.75 μg/kg的Dex時要注意心動過緩并發癥的發生。黃蔥蔥等[28]在B超引導下將Dex聯合羅哌卡因注射液應用于小兒肌間溝臂叢神經阻滯中，結果發現，1 μg/kg的Dex聯合0.25%羅哌卡因注射液用于小兒肌間溝臂叢神經阻滯時可以增強感覺神經及運動神經的阻滯效果，并延長感覺神經的阻滯時間，顯著改善術后鎮痛效果，且無明顯不良反應的發生。這些研究的差異可能與臂叢神經阻滯的入路不同、是否使用神經刺激儀、是否使用B超等因素有關。目前，國內外尚無Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒臂叢神經阻滯最佳推薦劑量的統一參考標準，而且由于文獻報道較少，對于Dex在小兒臂叢神經阻滯中應用的安全性和有效性也還需要更多、更深入的研究來驗證。

2.3Dex在小兒腹橫肌平面阻滯(transversus abdominis plane block，TAPB)中的運用 隨著TAPB技術的廣泛應用，超聲引導TAPB作為術中或術后的鎮痛方法越來越受到麻醉醫師的重視。當接受下腹部手術的患者同時具有椎管內麻醉的禁忌證或全身麻醉的風險時可以考慮進行超聲引導下TAPB。TAPB具有一定的安全性，可進一步推廣應用，同時可作為下腹部手術后的一種鎮痛方案。TAPB不僅可以減少腹部手術中其他鎮痛藥的需求量，還能降低術后疼痛程度，減少因術后疼痛引起的惡心、嘔吐、尿潴留、腸梗阻和呼吸抑制等并發癥，提高患者術后舒適度和滿意度，是近年來比較流行的腹部手術術后的鎮痛方式。2001年，Rafi[29]首次報道了經腹內斜肌和腹橫肌之間(即腹橫肌平面)注入局部麻醉藥可以產生腹壁鎮痛效果，此后，TAPB成為腹部手術后鎮痛的一種新選擇，并被廣泛應用于腹部手術后的鎮痛。Bryskin等[30]的雙盲隨機對照試驗證實，兒童行雙側輸尿管膀胱再植術時，TAPB較骶管阻滯提供了更好的鎮痛效果，減少了阿片類藥物的需求量，降低了惡心、嘔吐的發生率，是一種比較好的腹部術后鎮痛選擇。由于腹部手術后疼痛相對劇烈，術后需要鎮痛的時間相對較長，局部麻醉藥行單次的TAPB常不能滿足術后較長時間的鎮痛需求，因此，越來越多的學者選擇在行TAPB的局部麻醉藥中加入佐劑來延長術后鎮痛時間。Raof等[31]對行腹股溝疝修補術患兒的TAPB布比卡因注射液中加入2 μg/kg Dex，結果發現，Dex不僅能降低局部麻醉藥的最低有效濃度，還能延長鎮痛的持續時間，減少術后嗎啡的需要量。魏鵬等[32]的研究結果與Raof等[31]的研究結果相似，其研究發現，與單純羅哌卡因注射液組相比，聯合Dex組術后24 h嗎啡的使用量顯著減少，而且術后鎮痛持續時間顯著延長，但兩組術后惡心、嘔吐、呼吸抑制和心動過緩的發生率比較差異無統計學意義，提示Dex聯合羅哌卡因注射液可安全地用于小兒的TAPB，并可顯著提高小兒單純應用羅哌卡因注射液行TAPB的術后鎮痛效果。雖然Dex聯合局部麻醉藥用于小兒TAPB可降低局部麻醉藥的最低有效濃度，延長鎮痛持續時間，減少鎮痛藥的需要量，但有關小兒TAPB時局部麻醉藥聯合Dex的最佳劑量研究較少，有待進一步的研究和探索。

2.4Dex在小兒椎旁阻滯(paravertebral blockade，PVB)中的運用 PVB通過阻滯脊髓背根神經節，阻斷痛覺的神經傳導通路，從而產生鎮痛作用。PVB僅阻滯手術側軀體的椎旁神經，與椎管內麻醉相比對機體正常的生理影響輕微，對患者的血流動力學影響較小。近年來，有學者將PVB用于乳腺癌根治術和開胸手術的麻醉，取得了良好的鎮痛效果。楊婷和邱永升[33]研究發現，3種不同劑量的Dex(0.50、0.75、1.00 μg/kg)復合0.375%羅哌卡因注射液行PVB均能有效預防小兒開胸手術的蘇醒期躁動，其中0.75 μg/kg Dex組的血流動力學最穩定，不良反應最少。雖然疼痛最有可能是引起開胸患兒蘇醒期躁動的主要原因，完善的鎮痛可能會降低術后躁動的發生率，但該研究未對患者的術后鎮痛評分、鎮痛持續時間及輔助鎮痛藥的用量進行比較，所以不能直接得出Dex聯合羅哌卡因注射液行PVB可增強開胸患兒術后鎮痛強度的結論，但可以推測出其降低開胸患兒術后躁動發生率的原因是減輕了術后疼痛程度，具體原因還有待于進一步研究。由于目前Dex聯合局部麻醉藥用于小兒PVB的臨床研究較少，因此Dex用于小兒PVB時術后鎮痛的效果以及聯合局部麻醉藥時Dex的最佳劑量還需要更多的臨床研究來確定。如能證實Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒PVB不但能增強鎮痛強度，還能延長鎮痛持續時間，減少鎮痛藥的用量，減少術后躁動，那么將為開胸患兒手術后的術后鎮痛和鎮靜提供一種新選擇，提高開胸患兒的術后舒適度和滿意度。

2.5Dex在小兒其他神經阻滯中的運用 目前也有Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒其他神經阻滯的相關文獻報道。Obayah等[34]在腭裂修復術中對患兒的腭大神經阻滯發現，1 μg/kg的Dex聯合0.25%的布比卡因注射液與單純布比卡因注射液組相比，兩組患兒的血流動力學及術后鎮靜評分比較差異無統計學意義，但Dex聯合布比卡因注射液組的術后疼痛評分更低，鎮痛持續時間更長，術后可持續鎮痛22 h，較單純布比卡因組的14.2 h延長了50%，且無明顯不良反應。Ye等[35]將Dex聯合羅哌卡因注射液用于小兒的球后神經阻滯，結果發現，單純羅哌卡因注射液組、羅哌卡因注射液聯合0.5 μg/kg Dex組、羅哌卡因注射液聯合1.0 μg/kg Dex組的羅哌卡因最低有效濃度分別為0.314%、0.259%和0.246%，術后鎮痛持續時間分別為66、89、168 min，提示Dex聯合羅哌卡因注射液用于小兒的球后神經阻滯不僅能降低羅哌卡因的最低有效濃度，還能顯著延長術后鎮痛的持續時間。通過Dex聯合局部麻醉藥行腭大神經阻滯和球后神經阻滯的術后鎮痛效果來看，Dex作為局部麻醉藥佐劑用于小兒其他神經阻滯也值得嘗試和推廣。

3 小 結

盡管Dex作為局部麻醉藥佐劑在小兒區域阻滯的臨床應用仍處于研究和探索階段，但歐洲區域麻醉與疼痛治療協會和美國區域麻醉與疼痛醫學協會已同意Dex用于小兒區域神經阻滯，且推薦證據等級為A2級[36]。目前已有Dex聯合局部麻醉藥用于小兒的骶管阻滯、臂叢神經阻滯、腹橫肌平面阻滯、椎旁阻滯、腭大神經阻滯和球后神經阻滯等的研究。Dex不僅能增強術后鎮痛強度，還能降低患兒的恐懼和精神緊張，有利于維持患兒的血流動力學穩定，從而降低心血管事件的發生率，提高術中的安全性，減少術后躁動的發生[37]。但在小兒不同神經阻滯時聯合Dex的最佳劑量還需要進一步研究。相信隨著研究的深入，Dex在小兒區域阻滯方面的應用會更加廣泛。