1例硬皮病合并類固醇糖尿病和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者的藥學監(jiān)護

朱著，梁月琴

(昆明市延安醫(yī)院藥學部，昆明 650051)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)又稱為硬皮病，是一種局限性或彌散性的皮膚增厚，伴有組織纖維化、自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性疾病。根據(jù)皮膚受累程度分為：局限性-皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和彌漫性-皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)[1]，lcSSc嚴重皮膚受累者可考慮采用口服糖皮質(zhì)激素治療。但糖皮質(zhì)激素會導致高血壓、類固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應[2]。筆者在本文通過1例因硬皮病長期服用糖皮質(zhì)激素導致SDM和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的患者，探討和分析治療方案調(diào)整以及藥學監(jiān)護，避免藥物不良反應，為臨床藥師對SDM以及GIOP患者的用藥及監(jiān)護提供參考。報道如下。

1 病例概況

患者，女，66歲，身高160 cm，體質(zhì)量57 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：22.27 kg·(m2)-1。因“消瘦伴周身無力2個月，反復低血糖1個月余”入院。2018年9月測空腹血糖6.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖13.0 mmol·L-1，無明顯口干、多飲、多尿等癥狀，外院診斷為“糖尿病”，口服瑞格列奈片1.0 g，tid。2018年10月多次出現(xiàn)心慌、冷汗等癥狀，自測空腹指尖血糖最低值2.8 mmol·L-1，停用瑞格列奈。2018年11月5日8：00再次出現(xiàn)低血糖癥狀，測指尖血糖3.4 mmol·L-1，為進一步明確低血糖的原因，當天下午收入內(nèi)分泌科。既往病史：硬皮病20余年，長期口服糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)口服醋酸潑尼松10 mg，qd；原發(fā)性高血壓12年，服用苯磺酸氨氯地平5 mg，qd，血壓控制在約140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；8年前因骨盆骨折手術(shù)治療。

入院體檢，體溫36.7 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓156/75 mmHg，神志清醒，查體合作。無滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、痤瘡、紫紋。甲狀腺未觸及，無壓痛、振顫、血管雜音。胸廓無畸形，胸骨壓痛陽性、胸廓擠壓痛陽性。雙下肢局限性皮膚硬斑。

實驗室檢查，血常規(guī)檢查：血紅蛋白108 g·L-1、紅細胞計數(shù)3.35×1012·L-1、紅細胞壓積0.306、白細胞計數(shù)9.57×109·L-1、中性粒細胞百分比59.9%、血小板計數(shù)147×109·L-1。電解質(zhì)：無機磷0.96 mmol·L-1、鉀2.42 mmol·L-1、血鈣1.15 mmol·L-1。肝、腎功能以及甲狀腺功能正常。血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00)4.48 pmol·L-1、血清皮質(zhì)醇(8：00)428.55 nmol·L-1。血清胰島素2.64 mU·L-1、血清C-肽4.77 ng·mL-1。血清生長激素2.89 μg·L-1。全血糖化血紅蛋白(HbAlc)5.2%。骨轉(zhuǎn)換指標：骨鈣素9.81 ng·mL-1、25-羥基維生素D19.9 ng·mL-1、β-膠原降解產(chǎn)物測定0.450 ng·mL-1。骨密度檢查示T值評分-2.8，為骨質(zhì)疏松，骨折危險性高。診斷：①低血糖；②SDM；③高血壓病；④GIOP；⑤硬皮病。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

患者入院后予醋酸潑尼松片10 mg，口服，每天1次，治療硬皮病，靜脈滴注10%葡萄糖注射液糾正低血糖，口服10%氯化鉀注射液(20 mL，tid)補鉀、苯磺酸氨氯地平(5 mg，qd)降壓等治療，監(jiān)測血糖、血壓、電解質(zhì)等，囑患者自我監(jiān)測是否出現(xiàn)胃腸道不適。第2天低血糖糾正，但食欲欠佳，少量進食，繼續(xù)靜脈滴注10%葡萄糖注射液，血糖波動在5.2～12.8 mmol·L-1?；颊咦杂X胸部疼痛，不排除繼發(fā)性骨折，請胸外科會診。第3天患者仍訴胸骨痛明顯，未見明顯肋骨骨折征象，予皮下注射鮭降鈣素(50 U，qd)緩解疼痛。復查電解質(zhì)，血鉀3.84 mmol·L-1，減少補鉀劑量，10%氯化鉀注射液調(diào)整為10 mL，tid?；颊呷赃M食少，暫時不予降糖藥物，動態(tài)監(jiān)測血糖，血糖控制不佳時可考慮給予口服降糖藥。同時，臨床藥師建議醋酸潑尼松片減至7.5 mg，qd，并擬逐漸停藥，醫(yī)師采納建議。第6天骨痛緩解，停用鮭魚降鈣素，臨床藥師建議靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，同時補充碳酸鈣D3片600 mg，qd，骨化三醇膠丸0.25 μg，qd，醫(yī)師采納建議。治療過程中重點監(jiān)護唑來膦酸相關(guān)一過性發(fā)熱等不良反應以及血鈣、血磷以及肌酐水平。第8天患者病情穩(wěn)定出院，1年后再評估骨折風險，監(jiān)測BMD及骨轉(zhuǎn)換指標。住院期間雙下肢皮膚硬斑無擴大，血糖波動在4.9～12.8 mmol·L-1，血壓波動在(110～130)/(70～90) mmHg，血鉀由2.42 mmol·L-1升至3.86 mmol·L-1，無藥物不良反應。

3 討論

3.1硬皮病的治療 根據(jù)《糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性皮膚病專家共識》(2018年)[3]，lcSSc嚴重皮膚受累的患者可考慮采用口服糖皮質(zhì)激素。成人應用甲潑尼龍0.5～1 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐漸減量，而dcSSc不推薦糖皮質(zhì)激素治療?；颊咴\斷為lcSSc，應用醋酸潑尼松片治療是合理的，但是20余年未進行劑量調(diào)整，并出現(xiàn)血糖及血壓升高、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應，所以臨床藥師建議調(diào)整治療方案，減少醋酸潑尼松劑量，并擬逐漸停藥，同時針對不良反應采取控制血糖、血壓、補鉀、補鈣等對癥治療。

3.2SDM的治療 SDM 是一種體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過多引起的糖代謝障礙，主要機制包括β細胞功能受損以及胰島素抵抗。國外研究顯示每天服用單劑量糖皮質(zhì)激素，高血糖一般從早上持續(xù)到晚上，夜間和清晨有低血糖的風險[4]。國內(nèi)對SDM患者進行動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)以午餐后至睡前血糖升高為主，易出現(xiàn)空腹低血糖[5]。同時根據(jù)指南，對于SDM患者，血糖控制目標為：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，HbA1c<7%，允許患者血糖在4～12 mmol·L-1波動[4，6]。患者血糖情況與文獻報道相符合，住院期間空腹血糖4.9～6.2 mmol·L-1，餐后血糖8.8～12.8 mmol·L-1，基本達標。

根據(jù)英國《高血糖癥和類固醇(糖皮質(zhì)激素)治療指南》(2014年)[4]，每日服用單次糖皮質(zhì)激素的患者，推薦選用格列齊特，吡格列酮等口服藥物，或者胰島素治療。目前尚無證據(jù)支持二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑用于SDM的治療?！吨袊?型糖尿病防治指南》(2017年)[6]認為既往無糖尿病史且服用小劑量糖皮質(zhì)激素的患者，或空腹血糖<11.1 mmol·L-1，可考慮使用口服降糖藥物，空腹血糖≥11.1 mmol·L-1患者應首選胰島素治療?；颊吣壳懊刻旆脝蝿┝刻瞧べ|(zhì)激素，且空腹血糖<11.1 mmol·L-1，所以建議必要時選擇口服降糖藥物治療。

SDM的發(fā)病率不斷上升，且與糖皮質(zhì)激素使用的劑量和時間呈明顯正相關(guān)性[7]。其以午餐后至睡前血糖升高為主，監(jiān)測空腹血糖容易出現(xiàn)漏診，所以在使用糖皮質(zhì)激素過程中應監(jiān)測空腹和餐后血糖，出現(xiàn)異常時及時干預，尤其需要警惕凌晨低血糖，特別是低血糖昏迷。

3.3GIOP的治療 GIOP的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性骨質(zhì)疏松基本相同，早期無明顯癥狀，骨折后經(jīng)X線或骨密度檢查才發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松。根據(jù)《2017年美國風濕病學會糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥防治指南》[8]，服用糖皮質(zhì)激素治療的患者，應進行10年骨折風險評估。40歲以上成年人，同時伴有中至高骨折風險，指南建議在補充鈣劑和維生素D外，口服雙膦酸鹽治療。不宜口服雙膦酸鹽者，可優(yōu)先次序選擇靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗等藥物治療。鈣劑和維生素D推薦每天攝入量800～1000 mg和600～800 U。維生素D有普通維生素D、活性維生素D，后者更適合老年人，且具有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用?；钚跃S生素D包括骨化三醇和α-骨化醇，其中骨化三醇不需經(jīng)肝臟和腎臟代謝即有活性[9]。雙膦酸鹽是治療GIOP的一線用藥，對于中、高骨折風險的人群，可顯著提高患者腰椎和股骨近端的骨量，降低椎體骨折發(fā)生率[10]。

患者為老年女性(已絕經(jīng))，既往有OP性骨折，同時伴有髖或脊椎BMD T值≤-2.5，屬于高骨折風險人群。故在患者胸骨痛緩解后，臨床藥師建議停用鮭魚降鈣素，給予碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸及雙磷酸鹽?；颊呔芙^口服雙磷酸鹽，而選擇靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，每年1次，連續(xù)3年。治療過程中需監(jiān)護患者是否出現(xiàn)一過性發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等流感樣癥狀，這些癥狀一般3 d內(nèi)可自行緩解，必要時可用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對癥處理。此外，有研究表明雙膦酸鹽可能會引起下頜骨壞死，患者暫無使用禁忌，如需進行復雜侵入性口腔手術(shù)，建議在停用雙膦酸鹽治療3～6個月后;術(shù)后3個月如無口腔特殊情況，可恢復使用雙膦酸鹽。

糖皮質(zhì)激素沒有安全閾值，骨折風險與糖皮質(zhì)激素的劑量和時間相關(guān)。應用大劑量糖皮質(zhì)激素者，骨量丟失更顯著，初始3個月內(nèi)骨密度下降迅速，6個月達高峰[10]。研究顯示我國上海和浙江地區(qū)在風濕免疫病人群中，GIOP患病率達39.0%[11]。故所有持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的患者，均有必要進行10年骨折風險評估，給予鈣劑、維生素D等的防治。