卒中后抑郁的最新診療研究進(jìn)展

朱欣茹，侯曉莉，劉夢(mèng)珂，郭瀟瀟，宋景貴

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453002；3.河南省生物精神病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453000)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的主要表現(xiàn)為情緒低落及興趣低下，是腦卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥。PSD患者通常是老年人，經(jīng)常有語(yǔ)言障礙、肢體偏癱和其他功能障礙，給患者及其親屬帶來(lái)較大的生活負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。歐美國(guó)家流行病學(xué)研究報(bào)告指出，女性PSD患病率(51%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性(29.5%～37.0%)[1-2]。2012年國(guó)內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示，腦卒中起病2周時(shí)PSD的發(fā)病率為28.1%，腦卒中后1年P(guān)SD的累計(jì)發(fā)病率約41.8%，在腦卒中起病后3～6個(gè)月達(dá)到高峰，1年時(shí)患病率相對(duì)下降，而1～3年時(shí)的患病率又有所增高[3-4]。PSD病死率明顯高于單純腦卒中，前者病死率為后者的1.28～1.75倍[5]。PSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要有生物學(xué)機(jī)制和社會(huì)心理學(xué)機(jī)制兩大機(jī)制，生物學(xué)機(jī)制主要包括神經(jīng)遞質(zhì)、發(fā)病部位、血清學(xué)因素、基因突變等，社會(huì)心理學(xué)機(jī)制主要包括人口學(xué)因素、社會(huì)支持關(guān)系、失眠、家庭關(guān)系、生活不良愛(ài)好等[6-15]。既往研究對(duì)白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-18、輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等血清學(xué)因素及社會(huì)支持關(guān)系、家庭關(guān)系等社會(huì)心理學(xué)因素與PSD的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了研究，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、發(fā)病部位與PSD的關(guān)系亦有部分結(jié)論[8，14]。現(xiàn)就PSD的最新診療研究進(jìn)展予以綜述。

1 診斷及鑒別診斷

1.1診斷 目前，在精神障礙診斷和分類系統(tǒng)中，無(wú)準(zhǔn)確的PSD診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，有些研究參照了DSM-5中抑郁組進(jìn)行診斷，有些研究單純依靠抑郁量表進(jìn)行診斷。2016年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合美國(guó)卒中協(xié)會(huì)共同發(fā)布的首版關(guān)于PSD共識(shí)聲明指出，流調(diào)用抑郁自評(píng)量表(Center for Epidemiological Studies Depression Scale，CES-D)、漢密爾頓抑郁量表-17、患者健康問(wèn)卷-9評(píng)分對(duì)于識(shí)別PSD具有較高的敏感度[16]。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，我國(guó)推薦癥狀學(xué)診斷與抑郁評(píng)估量表評(píng)估相結(jié)合的診斷模式，并參考國(guó)內(nèi)外PSD結(jié)構(gòu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合神經(jīng)科及精神科等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业呐R床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，供神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師作為臨床參考，詳見(jiàn)《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)2016》[17]。

在臨床診斷過(guò)程中，對(duì)疑似PSD患者行MRI檢查，以確定腦卒中的發(fā)生，并輔以抑郁量表評(píng)估。磁共振技術(shù)(如磁共振擴(kuò)散張量成像、靜息態(tài)功能磁共振等)可通過(guò)結(jié)構(gòu)、功能等研究PSD的發(fā)生發(fā)展。目前主要推薦抑郁量表包括：①患者健康問(wèn)卷-9，主要用于抑郁癥狀的快速篩查和癥狀評(píng)估；②漢密爾頓抑郁量表，臨床應(yīng)用最廣泛，用于具有抑郁癥狀的成年患者；③Zung抑郁自評(píng)量表，用于門(mén)診患者的初篩、情緒狀態(tài)的評(píng)定及調(diào)查等；④Geriatric抑郁評(píng)級(jí)量表，適用于老年人，主要用于失語(yǔ)患者的抑郁調(diào)查表-10和失語(yǔ)癥抑郁量表。另外，推薦的其他量表有蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表、流行病學(xué)中心研究-抑郁量表、Beck抑郁自評(píng)量表、醫(yī)院焦慮抑郁量表等，可根據(jù)不同人群選擇不同的診斷量表。

1.2鑒別診斷 在腦卒中后情緒障礙中，PSD主要與卒中后焦慮、卒中后疲勞、卒中后淡漠綜合征、卒中后認(rèn)知障礙四種疾病相鑒別。PSD的主要表現(xiàn)為興趣減退，常伴有消極思想、自殺傾向、社會(huì)活動(dòng)少。卒中后焦慮的患病率僅次于PSD[18]，主要表現(xiàn)為擔(dān)憂、崩潰感、無(wú)助感，消極思維定勢(shì)，可能與其他精神障礙共同存在，診斷時(shí)要明確是否合并其他器質(zhì)性精神疾病，尤其是抑郁。卒中后疲勞指患者缺乏主觀意識(shí)上的身體和精神能量，或因體力或精神壓力增加導(dǎo)致能力下降或喪失[19]，它是一種病理性疲勞，其特點(diǎn)是持續(xù)性疲倦感，常常導(dǎo)致患者肢體障礙加重。卒中后淡漠綜合征指腦卒中后發(fā)生的情感障礙綜合征，主要表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向行為的減少，如缺乏主觀能動(dòng)性、興趣下降、缺乏目標(biāo)和計(jì)劃、缺乏健康狀況或功能狀況的了解，其核心為動(dòng)機(jī)的缺乏或喪失[20]。卒中后認(rèn)知障礙指在腦卒中半年內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知障礙綜合征，強(qiáng)調(diào)腦卒中與認(rèn)知障礙之間的相互關(guān)系，與多發(fā)性梗死、關(guān)鍵部位梗死等嚴(yán)重的腦卒中事件密切相關(guān)[21]。上述疾病的鑒別要求醫(yī)師在臨床問(wèn)診過(guò)程中與患者耐心溝通，以正確診斷。

2 治 療

PSD的發(fā)生與腦部的器質(zhì)性損害、認(rèn)知功能損害、功能殘疾、生活質(zhì)量的變化相關(guān)。鄭永麗等[22]的Meta分析表明，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)治療可明顯改善PSD患者缺損的神經(jīng)功能；李麗平等[23]的Meta分析表明，SSRIs類藥物可明顯改善PSD患者的抑郁情緒。Zhao等[24]的研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠改善慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激建立的抑郁模型大鼠的抑郁樣行為。費(fèi)鵬鴿等[25]的臨床研究指出，社會(huì)支持、主觀支持、支持利用度可能在38～69歲急性腦梗死后抑郁患者治療中起著重要作用。穆俊林等[26]對(duì)48～70歲PSD患者的臨床研究表明，加強(qiáng)心理干預(yù)、矯正應(yīng)對(duì)方式及識(shí)別情緒能力、放松治療等有利于減輕抑郁情緒和促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。因此PSD的治療應(yīng)采用藥物治療、心理治療、康復(fù)治療多手段結(jié)合的方案，而且不應(yīng)忽視社會(huì)、家庭支持度的重要性，并積極治療原發(fā)病。此外，所有護(hù)理腦卒中患者的醫(yī)師和醫(yī)療保健專業(yè)人員都要接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，以評(píng)估和治療PSD。

2.1藥物治療 隨著研究的進(jìn)展，對(duì)PSD的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但關(guān)于PSD最佳治療時(shí)間、抗抑郁藥物治療效果及藥物治療對(duì)降低患者病死率方面的研究尚無(wú)明確結(jié)果。目前，大量試驗(yàn)和薈萃分析表明，抗抑郁藥物對(duì)治療PSD有效[27-30]。此外，許多專家也建議使用抗抑郁藥物治療PSD[31-33]，但在日常臨床實(shí)踐中，只有少數(shù)PSD患者得到了正確的評(píng)估和治療。因此，抗抑郁藥物對(duì)腦卒中及PSD的作用還需要更多研究證據(jù)的闡明。

抗抑郁藥是PSD治療的首選，具體藥物選擇取決于患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度及藥物的副作用，尤其是特殊人群；此外，應(yīng)注意配伍藥物間的相互作用及其對(duì)疾病的影響，治療藥物的選擇應(yīng)個(gè)體化，盡可能地提高患者的治療依從性，并對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。

2.1.1SSRIs SSRIs是通過(guò)一系列生物反應(yīng)提高5-羥色胺水平，進(jìn)而顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信使RNA的表達(dá)，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌增多，從而達(dá)到理想的療效[34]。SSRIs是目前臨床PSD治療的首選藥物，最經(jīng)典的代表藥物是舍曲林，舍曲林和艾司西酞普蘭的療效和安全性較好，且舍曲林在老年患者中的配伍禁忌較少。大量研究表明，SSRIs治療PSD安全有效，既能改善抑郁癥狀，還能促進(jìn)偏癱患者康復(fù)[35-37]，但由于缺乏大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，目前尚無(wú)有力的臨床證據(jù)。SSRIs可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)等多種不良反應(yīng)，選擇時(shí)要充分了解患者的基礎(chǔ)疾病，有研究指出，SSRIs可提高患者的病死率[38]；但另有研究認(rèn)為，SSRIs可明顯降低早期腦卒中的病死率[39]。

2.1.2選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs) SNRIs通過(guò)抑制神經(jīng)末梢對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，使去甲腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)和5-羥色胺的含量相對(duì)增加，控制抑郁癥狀，其代表藥物有文拉法辛等[17]。有研究顯示，SNRIs適用于抑郁癥狀較重或具有明顯自殺傾向的PSD患者，但可導(dǎo)致出現(xiàn)消化道(口干、便秘)、神經(jīng)系統(tǒng)(失眠、頭暈及焦慮)癥狀以及性欲減退及多汗等不良反應(yīng)，并可使血壓輕微升高，故臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是患有肝腎功能不全等常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病或其他特殊疾病者[40-41]。

2.1.3其他藥物 其他可用于治療PSD的藥物主要包括去甲腎上腺素、特異性5-羥色胺能抗抑郁劑、三環(huán)類抗抑郁劑及曲唑酮類等。去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺能抗抑郁劑的代表性藥物為米氮平，具有安全有效、使用方便、起效快的優(yōu)點(diǎn)，還可以改善睡眠質(zhì)量，抗焦慮及藥物間相互作用相對(duì)較少[42]。三環(huán)類抗抑郁劑類藥物療效好且價(jià)格低廉，也是國(guó)內(nèi)常用的PSD治療藥物之一，代表藥物有阿米替林等，但該類藥物相對(duì)于其他藥物的不良反應(yīng)更多，故使用時(shí)一定要注意個(gè)體化劑量。曲唑酮是一種新型抗抑郁劑，屬于三唑吡啶衍生物，具有良好的抗焦慮、抗抑郁作用，對(duì)心血管及抗膽堿的不良反應(yīng)較輕，安全性較高。康選民和李敏[43]的研究表明，曲唑酮的輕微鎮(zhèn)靜作用可明顯改善PSD患者的睡眠，與舍曲林相比，曲唑酮的起效更快，患者治療依從性更高。綜上所述，目前關(guān)于治療PSD的最佳藥物選擇仍存在爭(zhēng)議。在療效和用藥安全性方面，SSRIs仍是較好的選擇，由于三環(huán)類藥物的毒副作用較嚴(yán)重，應(yīng)作為治療PSD的二線藥物。

2.2物理治療 PSD的物理治療主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激、高壓氧艙等。研究表明，對(duì)于PSD早期藥物治療無(wú)效患者，可使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療作為補(bǔ)救措施，具有一定的療效[44]。李凡和姚黎清[45]的研究表明，采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀治療初期PSD患者的療效優(yōu)于單純氟西汀治療，但遠(yuǎn)期療效及安全性尚不明確，且缺乏明確的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的最佳刺激參數(shù)，如刺激部位、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等。李泓鈺等[46]研究顯示，經(jīng)顱直流電刺激可以緩解PSD患者的抑郁焦慮情緒，還能改善患者的認(rèn)知功能，但未行加強(qiáng)治療及長(zhǎng)期隨訪，遠(yuǎn)期療效尚不明確。高壓氧治療是一種常用的無(wú)創(chuàng)物理治療方式，讓患者處于一種超過(guò)大氣壓的純氧氣環(huán)境中，既可以促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，還可以改善腦代謝、恢復(fù)腦功能。一項(xiàng)有關(guān)高壓氧治療PSD的Meta分析顯示，高壓氧對(duì)PSD患者的漢密爾頓評(píng)分有一定改善作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[47]。胡曉華等[48]進(jìn)行的臨床對(duì)照研究表明，高壓氧聯(lián)合氟西汀治療PSD的效果顯著，與高壓氧或氟西汀單純治療相比，兩者聯(lián)合治療改善抑郁癥狀的總有效率明顯提高。

2.3中醫(yī)治療 目前，用于PSD治療的中藥制劑有烏靈膠囊、舒肝解郁膠囊、天麻素、柴胡疏肝散、逍遙解郁丸，此外，針灸、艾灸也具有較確定的療效。烏靈膠囊可能通過(guò)增加某些神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量，如谷氨酸和γ-氨基丁酸，并提高機(jī)體對(duì)γ-氨基丁酸受體的結(jié)合活性，進(jìn)而提高對(duì)中樞的鎮(zhèn)靜作用，從而控制抑郁癥狀。舒肝解郁膠囊可能通過(guò)抑制多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取、增加突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量、促進(jìn)囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放等一系列生物反應(yīng)，增加突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)水平。天麻素可以抑制體內(nèi)單胺氧化酶的產(chǎn)生,明顯提高PSD患者血清5-羥色胺和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，發(fā)揮抗焦慮、抑郁作用[49]。逍遙解郁丸的作用機(jī)制是調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的水平，包括上調(diào)5-羥色胺1型受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、大麻素受體的表達(dá)，抑制5-羥色胺2型受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的表達(dá)，改善焦慮抑郁癥狀[50]。柴胡疏肝散通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)突觸合成和晝夜節(jié)律等治療PSD[51]。中藥治療PSD的療效、用藥時(shí)機(jī)及療程等還需要更多的臨床數(shù)據(jù)的論證。針灸是治療PSD和認(rèn)知障礙的非藥物治療手段，但其有效性和安全性仍存在爭(zhēng)議，最近的Meta分析顯示，針灸治療可能有助于改善認(rèn)知功能和抑郁癥狀，對(duì)于恢復(fù)期卒中患者無(wú)明顯嚴(yán)重不良事件[52]。艾灸作為最具代表性的非藥物治療方式之一，逐漸受到東亞傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專家的認(rèn)可，尤其在中國(guó)、日本、韓國(guó)的臨床中應(yīng)用更廣泛。

2.4心理療法及其他治療 心理療法、認(rèn)知行為療法、康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療等均對(duì)PSD的治療具有一定的作用，可縮短PSD的持續(xù)時(shí)間。心理治療是針對(duì)用藥依從性差、藥物應(yīng)答反應(yīng)不良或不宜使用藥物治療等PSD患者的首選方法。藝術(shù)療法、詩(shī)歌療法、故事療法均屬于心理療法的范疇，能夠使患者更加積極地面對(duì)生活，提高興趣，改善抑郁狀態(tài)[53]。與單純常規(guī)治療相比，音樂(lè)療法結(jié)合常規(guī)治療可改善PSD患者抑郁漢密爾頓評(píng)分，但其不良反應(yīng)尚不明確。康復(fù)運(yùn)動(dòng)是基于理療和心理教育的鍛煉方法，絕不是簡(jiǎn)單意義上的體育鍛煉，而是根據(jù)患者個(gè)體差異制定的個(gè)性化專業(yè)訓(xùn)練，如肢體功能訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練等，能夠在一定程度上預(yù)防PSD的發(fā)生發(fā)展。

3 小 結(jié)

PSD是腦卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前較認(rèn)可的是生物學(xué)機(jī)制和社會(huì)心理學(xué)機(jī)制，盡管國(guó)內(nèi)已有許多權(quán)威PSD診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，但對(duì)PSD的診斷和識(shí)別率仍很低，治療率更低，故仍需要對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究。同時(shí)，應(yīng)盡力提高PSD治療的有效性，如對(duì)腦卒中患者定期隨訪、針對(duì)不同人群采用特定的抑郁問(wèn)卷評(píng)分、必要時(shí)采取藥物治療，以預(yù)防并早期識(shí)別PSD。由此可見(jiàn)，在臨床工作中，尋找各種有效的PSD預(yù)防和治療措施，對(duì)促進(jìn)腦卒中及PSD患者的全面康復(fù)具有積極意義。