中醫藥防治大腸癌轉移臨床和實驗研究進展

師瑞瑞，許尤琪

(1.南京中醫藥大學，江蘇南京 210023；2.南京中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，江蘇南京 210017)

大腸癌是常見的消化道腫瘤之一，包括結腸癌和直腸癌。近年來，隨著生活水平的提高以及生活方式和環境因素等變化，大腸癌的發病率有所上升。大腸癌的治療以手術為主，然而術后復發和轉移是影響預后的重要方面，有研究表明大腸癌術后患者仍有50%左右在術后2年出現復發或轉移[1]，因而防治術后復發轉移具有重要意義。中醫藥在防治大腸癌轉移方面進行了廣泛研究，并取得了一定療效，現綜述如下。

1 臨床研究

1.1單藥研究

史曦凱等[2]選取50例大腸癌根治術后患者，按照隨機對照原則分為觀察組和對照組，對照組采用常規化療，觀察組在此基礎上加用華蟾素，對兩組復發轉移率及時間等進行統計，結果顯示華蟾素結合化療可有效預防大腸癌術后復發轉移。柴雅晴等[3]研究表明大株紅景天提取物有明確的抗腫瘤轉移活性。閆霞[4]研究顯示龍葵在大腸癌中有一定的抗癌作用，可以抑制大腸癌腫瘤轉移。鄭佳露等[5]研究表明藤梨根有明顯的抗大腸癌作用，可以抑制腫瘤轉移。

1.2中成藥研究

曾柏榮等[6]將50例結腸癌術后患者隨機分為治療組和對照組，對照組術后1月內應用FOLFOX4方案化療，治療組在化療同時口服抗癌防移片(由紅參、黃芪、半枝蓮、蚤休、姜黃、莪術等16味中藥組成)，觀察其復發轉移情況，結果顯示抗癌防移片與化療配合能減少結腸癌術后患者復發轉移，提高3年生存率。屈中玉等[7]將118例大腸癌術后患者隨機分為對照組和觀察組，對照組給予FOLFOX4方案化療，觀察組在此基礎上加用注射用薏苡仁油靜脈滴注，觀察兩組患者無進展生存期 ( progression-free survival，PFS)和生存率，結果表明注射用薏苡仁油聯合化療能延長大腸癌術后患者PFS。

1.3復方研究

1.3.1 與化療相結合 中藥復方聯合化療在預防大腸癌的復發和轉移方面具有積極意義[8]，研究表明中醫藥聯合化療療效更佳。郭凱波等[9]利用計算機檢索國內外幾大數據庫，收集中醫藥聯合化療預防Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌術后復發轉移相關的隨機對照試驗(RCT)，并對納入的試驗進行Meta分析，結果顯示中醫藥聯合化療在改善1、 2、 3年復發轉移率，延長復發轉移時間等方面顯著優于單純化療。茅偉達等[10]將134例大腸癌術后患者遵循隨機原則分為單純化療組和中藥聯合化療組，觀察患者術后3年的復發轉移率，結果表明中醫藥聯合化療能降低大腸癌術后患者的復發轉移。

1.3.2 辨證施治 有研究顯示結直腸癌術后患者的預后可能與中醫證候具有相關性[11]，因而辨證施治在防治大腸癌術后復發轉移方面具有重要意義。張小竹[12]將30例大腸癌晚期(術后復發、轉移)患者隨機分為兩組，治療組選用扶正化瘀解毒散結復方聯合化療，對照組單純化療，結果顯示扶正化瘀解毒散結方聯合化療在緩解大腸癌晚期患者臨床癥狀、減輕化療副作用、改善生活質量及調節免疫功能方面有一定療效。仝欣等[13]將78例大腸癌術后患者隨機分為治療組與對照組，對照組采取常規化療治療，治療組在此基礎上口服加味香砂六君子湯，結果表明加味香砂六君子湯對大腸癌術后患者能降低復發轉移率、提高生存期。左振魁[14]研究顯示健脾解毒湯聯合化療可降低大腸癌術后患者的復發轉移率。高文凱[15]研究表明疏肝健脾法能在一定程度上降低大腸癌術后腫瘤復發率及轉移率。史運峰等[16]研究顯示益氣扶正法在大腸癌術后可以提高患者機體免疫力，抑制腫瘤細胞轉移。由此可見，健脾扶正法在防治大腸癌轉移方面具有積極意義，值得進一步探索。

2實驗研究

中醫藥在防治大腸癌術后復發轉移的實驗方面進行了抑制細胞生成和誘導細胞凋亡、抑制血管生成、調控信號傳導與基因表達、調節腸道菌群、調節大腸癌干細胞等研究。

2.1抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞增殖與腫瘤的轉移密切相關，通過抑制細胞生長與誘導腫瘤細胞凋亡能有效地控制腫瘤的復發轉移。朱萱萱等[17]研究表明烏梅黃連復方能顯著抑制體外培養的結腸癌細胞株增殖。張彩霞等[18]研究顯示人參皂苷Rg1在體內外試驗中能特異性抑制腫瘤細胞增殖，并使腫瘤生長相關蛋白表達降低，從而抑制腫瘤細胞的生長。楊曉等[19]通過實驗研究表明健脾消癌方可促進人結腸癌HCT116細胞凋亡并將其細胞周期阻滯，從而抑制腫瘤細胞轉移。牛明了等[20]研究表明冬蟲夏草提取物能抑制結腸癌細胞株HT-29的增殖，這可能與誘導細胞調亡有關。

2.2抑制血管生成

腫瘤的生長、轉移與血管生成密切相關，抗血管生成現已成為治療大腸癌的重要靶標[21]。張曦等[22]研究顯示藤龍補中湯、健脾解毒方、健脾消癌方等方藥，半枝蓮、白頭翁、白花蛇舌草等中藥，以及丹參酮ⅡA、龍葵堿、去甲斑蝥素等中藥提取物均對大腸癌血管生成有抑制作用。劉見榮等[23]研究表明抑癌方可以抑制結腸癌細胞的遷移和侵襲能力，其機制可能與抑制血管生成擬態的形成有關。劉松江等[24]通過實驗研究表明地龍提取液能抑制小鼠結腸癌移植瘤中的血管新生。王容容等[25]研究顯示健脾消癌方能夠抑制裸鼠人大腸癌移植瘤血管生長，其作用可能與降低血清VEGF(血管內皮生長因子)表達及腫瘤MVD(微血管密度)有關。郭剛等[26]研究顯示十全大補湯可降低VEGF，上調ES(內皮抑素)水平，從而抑制轉移瘤血管生成。

2.3調控信號傳導與基因表達

大腸癌轉移與一些腫瘤轉移相關基因的表達有關，通過調控這些基因表達，能抑制大腸癌的轉移。白藜蘆醇可通過抑制Wnt信號通路，從而抑制大腸癌Lovo細胞中MMP-7及MALAT1的表達，以達到抑制大腸癌的侵襲和轉移的作用[27]。胡兵等[28]研究顯示藤龍補中湯作用RKO細胞后，可升高CD82、CDH1、CDKN2a、KISS1、SSTR2和 TIMP2表達，降低FLT4、CD44、 FGFR4、ITGB3、MMP3、MMP9、SMAD2和TGFB1表達，通過調控這些轉移相關基因表達，可能對上皮-間質轉化、大腸癌干細胞、循環大腸癌細胞和淋巴管生成等轉移相關生物活動有抑制作用。鄧珊等[29]研究表明藤龍補中湯可以抑制腫瘤相關巨噬細胞，下調LOX、HIF-1a、整合素αV和β3表達，抑制FAK磷酸化，從而抑制大腸癌轉移。沈阿靈[30]研究顯示片仔癀能通過調控miR-34c-5p及其靶基因表達來抑制大腸癌細胞生長，通過抑制TGF-β1/miR-200/ZEB 1通路來抑制大腸癌細胞轉移。

2.4調節腸道菌群

據魏巍[31]報道上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科李琦教授帶領的團隊為大腸癌轉移的干預提供了新靶點，證實了腸道菌群失衡、微環境改變在大腸癌發生發展中的促進作用。陳慧敏等[32]表明干預和改變腸道菌群可能成為預防和治療腸道腫瘤的重要策略。呂方舟等[33]研究顯示中藥褐多孔菌能調節腸道菌群，從而抑制大腸癌的生長。

2.5對大腸癌干細胞的認識

尋找有效殺傷腫瘤干細胞的靶點，抑制大腸癌干細胞的增殖、誘導大腸癌干細胞凋亡是研究大腸癌轉移的一個重要方向。大腸癌干細胞在大腸癌的發生、復發、轉移等環節中起著至關重要的作用。Brabletz等[34]發現在腫瘤和正常組織交界處，腫瘤干細胞具有可移動性，能擴散到他處形成轉移瘤，可能是腫瘤復發轉移的關鍵。祝利民等[35]研究發現大腸癌干細胞具有克隆形成、增殖、分化以及轉移瘤形成能力，有抗凋亡的特點，與腫瘤的復發轉移密切相關。林久茂等[36]研究表明白花蛇舌草能顯著抑制大腸癌干細胞的生長。李珊珊等[37]研究顯示西黃丸能有效抑制結腸癌腫瘤干細胞的增殖、遷移及浸潤。

2.6其他

除了上述幾個方面，阮善明等[38]研究表明腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)能顯著提高大腸癌肝臟轉移灶的數量，而解毒三根湯能通過調控CAF來降低大腸癌的肝臟轉移。錢樹樹等[39]研究顯示高濃度的蜜炙紫菀水煎劑能導致大腸癌 LOVO細胞的非凋亡性死亡，同時可有效抑制癌細胞的遷移，為預防大腸癌復發轉移提供了實驗基礎。

3結語

大腸癌術后的復發轉移是影響其預后的關鍵因素之一，中醫藥作為防治的一種手段在此過程中起著重要作用。廣大學者在中醫藥防治大腸癌復發轉移方面進行了有益的探索，通過單藥、中成藥及復方的研究取得了良好的療效。在實驗研究方面也進行了廣泛的探索，結果表明中醫具有抑制腫瘤細胞增殖、抑制血管生成、調控信號傳導與基因表達、調節腸道菌群等作用。大腸癌干細胞是一種新型的研究方向，中醫藥通過抑制干細胞生長、促進干細胞凋亡來抑制大腸癌轉移可作為今后研究的重中之重。但在此過程中仍然存在一些不足，如缺乏大樣本、高質量、系統化、深層次的研究，在PD-1方面的研究也存在空白。今后我們有必要開展更多設計嚴謹、大樣本的臨床研究，制定更為合理的療效評估標準，在實驗研究方面，進行更深層次、多樣化的研究，從而進一步為中醫藥防治大腸癌轉移提供更詳實的科學證據。