川芎茶調散加減聯合氟桂利嗪治療偏頭痛療效的Meta分析

劉布谷，吳金桂，茍 堯，黎軍宏，莫雪妮，翟 陽

(1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530022；2.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；3.廣西中醫藥大學 教評中心，廣西 南寧 530222；4.廣西國際壯醫醫院，廣西 南寧 530200)

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經血管性疾病，根據相關研究報道，偏頭痛的年患病率女性為3.3%～32.6%、男性為0.7%～16.1%[1]；國內流行病學調查結果顯示，我國偏頭痛患病率為9.3%[2]。世界衛生組織(WHO)發布的《2001年世界衛生報道》將偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病，其他三類最致殘疾病分別為癡呆、四肢癱瘓、嚴重精神病，可見偏頭痛對患者生活質量影響甚大。目前，西醫對于偏頭痛的治療包括頭痛發作期治療和頭痛間歇期的預防性治療，但治療效果欠佳，近一半患者對治療結果不滿意[3]。頭痛發作期治療藥物分為兩大類：①非特異性藥物如非甾體類抗炎藥(NSAID)、止吐藥、促進胃動力藥及鎮靜藥等；②特異性藥物包括曲坦類、麥角胺類、降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑及復方制劑。頭痛間歇期預防性治療藥物包括β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID及其他藥物；氟桂利嗪屬于非特異性鈣離子通道阻滯劑，目前用于偏頭痛的預防性治療，療效確切，在《中國偏頭痛診斷治療指南》中的推薦級別為A[4]。

西藥對于偏頭痛的治療雖然有較好的短期療效，但停藥后頭痛容易反復，長期維持治療不僅容易產生藥物依賴及抵抗，更容易繼發藥物過度應用性頭痛(MOH)[5]。中藥復方制劑對于反復發作的偏頭痛具有治療優勢[6]，偏頭痛屬于中醫學“頭風”“腦風”“頭痛”范疇，風為百病之長，最易夾他邪循經上擾巔頂發為頭痛，治療上，清代醫家汪昂的《醫方集解》提出“頭痛必用風藥者，以巔頂之上，唯風可到也”[7]。故中醫治療頭痛多以風藥為主，其中川芎茶調散最具代表性。經查詢相關文獻，存在部分相似的以川芎茶調散加減聯合氟桂利嗪治療偏頭痛的RCT，本研究采用循證醫學方法對其進行系統評價，以期為偏頭痛的治療提供新的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究的檢索范圍包括中文期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、萬方數據庫(WANFANG DATA)以及西文生物醫學期刊文獻服務系統(FMJS)、the Cochrane library(CL)、MEDLINE、EMBASE、the Wed of Sciences(WOS)，檢索時間自各數據庫建庫以來至2018年10月31日。以“主題詞結合自由詞”為主要檢索形式，并根據不同數據庫檢索的特點加以修改。中文檢索詞包括“偏頭痛、川芎茶調散/川芎清腦顆粒/通天液、氟桂利嗪/西比靈、隨機”；英文檢索詞包括“migraine/ hemicrania /cephalagra/brow ague/splitting headache、Chuanxiongchatiao powder/Chuanxiongchatiao san/Chuanxiong Qingnao granule/Tongtian liquid / Tongtian Oral、randomized”。

1.2 納入標準

符合：①中文或英文發表的RCT；②受試患者診斷符合現代醫學偏頭痛診斷標準(包括有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、兒童偏頭痛等)，具體診斷標準參照《中國偏頭痛診斷治療指南》[8]；③實驗組以川芎茶調散加減聯合氟桂利嗪為干預措施，對照組給予單純西藥氟桂利嗪治療；④結局指標包括臨床總有效率、不良反應等。

1.3 排除標準

排除以下情況：①非RCT、動物實驗研究、個案報道、綜述類等；②受試患者合并其他嚴重功能性、器質性或精神性疾病，妊娠或哺乳期婦女等；③對照組為單純中藥或其他中醫干預措施如針灸、按摩等；④研究數據前后不一致、明顯錯誤或偽造等；⑤無法獲取全文的文獻；⑥重復發表或重復收錄的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員根據納入、排除標準獨立篩選文獻，意見不一致時通過討論來解決分歧，如果討論仍不能解決分歧，讓第三方來進行判斷和仲裁。納入文獻核對后，按事先設計的提取表提取資料，如遇信息缺失或不可用時與作者聯系盡力獲取，并再次核對。

1.5 偏倚風險評估

采用Cochrane協作網推薦的由方法學家、編輯和系統評價員共同制定的新的“偏倚風險評估”工具進行評估[9]。內容包括：隨機分組產生方法(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、對研究對象采用盲法(實施偏倚)、對結果評估者采用盲法(測量偏倚)、結局數據完整性(失訪偏倚)、選擇性報道(報道偏倚)及其他來源偏倚。以上風險評估分為三個等級，分別為：低風險、未知風險、高風險。進行預實驗后，每篇文章由2名評價者獨立進行評價，對評價文獻中存在的意見分歧，通過共同討論或請第三人的方式進行解決。

1.6 數據分析

對收集的數據采用定性和定量的方法進行分析。定性分析采用描述的方法，定量分析采用Rev Man5.3軟件對數據進行Mate分析。對二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI，對連續性變量選用標準均數差(SMD)及其95%CI。采用χ2檢驗進行異質性分析，若異質性檢驗結果P>0.10時，表示多個同類研究具有同質性，可使用固定效應模型計算合并統計量；若異質性檢驗結果P≤0.10時，表示多個研究結果具有異質性，分析導致異質性的原因，必要時進行亞組分析，在分析處理可能導致異質性的原因后仍不能消除異質性，則采用隨機效應模型計算合并統計量。納入研究的異質性大小用I2衡量，I2小于50%時，其異質性可以接受。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

根據檢索策略共檢出262篇中文文獻，2篇英文文獻，剔除重復文獻30篇；經閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標準文獻205篇；詳讀全文后剔除17篇，其中5篇為半隨機對照實驗(CCT)，3篇文獻中數據明顯錯誤，3篇對照組干預措施為單純中藥，6篇對照組干預措施為中藥聯合西藥，最終共納入文獻12篇(均為中文)[10-21]。12項RCT中，研究對象共1 302例，其中實驗組656例，對照組646例。所有研究均在中國進行，各研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

注：總有效率；ACA血流速度；MCA血流速度；PCA血流速度；血漿黏度；纖維蛋白原。

2.2 方法學分析及偏倚風險評估

方法學分析具體如下：隨機方法：所有研究均提到隨機，其中有3個研究[18，19，21]交代了具體隨機方法為按隨機數字表法分組。盲法和分配隱藏：僅1項研究[19]提到由第三人隱藏分配，其余納入研究均未提及分配隱藏和盲法。失訪、丟失、退出及意向性分析：所有研究均未報道存在失訪、丟失、退出情況，也均未采用意向性分析。依從性分析：所有研究均未提及采取何種具體措施保證入組患者依從性。基線相似性：11項研究[10-12，14-21]報道了實驗組和對照組基線相似性良好，具有可比性；1項研究[13]報道了實驗組和對照組基線情況，但未提及統計學是否具有可比性。根據Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估”工具細目，逐個對文獻進行評估，最終對納入研究的偏倚風險評估情況進行匯總，見圖1。

圖1納入研究的偏倚風險

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率 納入的12項研究均報道臨床總有效率，異質性檢驗結果顯示組間具有同質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果提示：以川芎茶調散加減為基礎的不同中藥復方制劑聯合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床總有效率優于單純西藥組(OR=4.11，95%CI[2.87，5.88]，P<0.000 01)，詳情見圖2。

圖2臨床總有效率森林圖

2.3.2 腦動脈血流速度 納入研究的文獻共有3篇[15，16，21]報道了實驗組和對照組治療前后腦動脈血液流動速度的變化，腦動脈包括大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)和大腦后動脈(PCA)，各腦動脈的Meta分析結果，見表2。三組研究均存在異質性且異質性較高(P<0.10，I2>50%)，故采用隨機效應模式進行分析。結果顯示，川芎茶調散加減聯合鹽酸氟桂利嗪較單純西藥治療更能減緩大腦前、中、后動脈血流速度，兩者差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 腦動脈血流速度比較 (cm/s)

2.3.3 血液流變學納入研究的文獻有2篇[17，18]報道了治療前后血漿黏度、纖維蛋白原含量的變化，具體Meta分析結果，見表3。兩組的異質性檢驗結果顯示組間具有同質性(P=0.88/P=0.44，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示：川芎茶調散加減聯合鹽酸氟桂利嗪在降低纖維蛋白原含量方面優于單純西藥治療，兩者差異有統計學意義(SMD=-0.42，95%CI[-0.69，-0.14]，P<0.05)；實驗組和對照組在降低血液黏度方面無統計學差異(SMD=-0.19，95%CI[-0.46，0.08]，P=0.17)。

表3 血液流變學指標比較

2.3.4 不良反應12項研究中共有6篇文獻報道了不良反應，其中1篇文獻[21]提到兩組間不良反應無統計學差異，未描述具體情況；其余5篇文獻[11，12，15，16，18]報道實驗組共出現不良反應14例，對照組共出現不良反應19例，主要表現為：惡心、嗜睡或輕度失眠、疲憊感或乏力、口干、胃部燒灼感或胃部脹痛、頭暈。實驗組和對照組均未報道嚴重不良反應。

2.3.5 偏倚分析 漏斗圖主要用于觀察某個系統評價或Meta分析結果是否存在偏倚，如發表偏倚或其他偏倚[22]。采用OR為橫坐標、OR對數值標準誤SE(log[OR])為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖(圖3)圖形顯示左右不對稱，排除重復發表偏倚、語言偏倚、抄襲、機遇等后，考慮存在小標本研究的方法學質量差及發表偏倚的可能性大。

2.3.6 敏感性分析敏感性分析是用于評價某個Meta分析或系統評價結果是否穩定和可靠的分析方法[22]。本研究對納入文獻的研究類型具有明確規定，同時前期已排除某些含糊不清或設計不嚴格的研究，分析數據時也根據不同情況采用不同統計方法(隨機效應模型/固定效應模型)，同時采取逐項剔除進行敏感性分析，結果表明Meta分析結果沒有本質性改變，故本研究結果具有一定可靠性。

圖3納入研究漏斗圖

3 討論

偏頭痛是一組病因尚未明確的疾病，目前主要的病因學說包括：①血管學說[23，24]：認為偏頭痛由血管舒縮功能障礙引起，顱內血管收縮，隨后顱內外血管擴張導致搏動性頭痛的產生。頸動脈壓迫及血管收縮劑可緩解頭痛，支持了上述觀點；②神經學說[25，26]：認為偏頭痛是原發性神經功能紊亂性疾病，皮質擴展性抑制能夠很好解釋偏頭痛的先兆癥狀；另外，許多有效抗偏頭痛藥物通過激動中樞性5-HT達到止痛效果，說明神經功能紊亂參與了偏頭痛的發作過程；③三叉神經血管學說[27]：認為當三叉神經節及其纖維受刺激后，引起P物質、降鈣素基因相關肽(CGRP)及其他神經肽釋放增加，以上活性物質作用于臨近腦血管壁，引發血管擴張后繼而導致搏動性頭痛的出現。5-HT受體激動劑及CGRP受體拮抗劑對偏頭痛具有止痛作用，支持了這一學說；④視網膜-丘腦-皮質學說[28]：認為偏頭痛是一種與感覺模式失調有關的疾病。偏頭痛患者發作前后對光、聲、觸覺及嗅覺敏感支持了此學說。在典型偏頭痛發作的過程中，血管反應分為3期：①1期，頭痛發作的早期或前驅期：一條或多條顱內動脈痙攣，局部缺血導致先兆癥狀的產生；②2期，頭痛發作期：顱外動脈繼顱內動脈痙攣后出現反應性擴張，動脈張力低導致充血高灌注，從而產生頭痛；③3期，頭痛后期：動脈壁水腫、血管狹窄，頭痛失去搏動性變成持續性；同時管腔狹窄導致頭頸部肌肉缺血、收縮，從而產生肌肉收縮性頭痛[29]。

偏頭痛屬于中醫學“頭風”“腦風”“頭痛”范疇。《素問·風論》有言：“風氣循風府而上，則為腦風。”清代醫家汪昂所著《醫方集解》提出“頭痛必用風藥者，以巔頂之上，唯風可到也”。頭痛代表方川芎茶調散出自《太平惠民和劑局方》，其主要功效為疏風止痛，可用于治療偏正頭痛，或巔頂作痛；基本藥物組成：薄荷葉、川芎、荊芥、細辛、防風、白芷、羌活、炙甘草；川芎清腦顆粒及通天口服液均由川芎茶調散加減后制成。汪昂稱川芎茶調散為“足三陽之藥也”；李東垣也提出“頭痛須用川芎，如不愈，各加引經藥，太陽羌活，陽明白芷”[30]。

結合偏頭痛發作機制的中、西醫學說，運用鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪聯合風藥為主的中藥復方川芎茶調散加減治療偏頭痛具有十分重要的臨床指導意義，以上循證醫學證據也支持這一偏頭痛治療方案。現代藥理研究表明[31]，川芎茶調散中川芎含有的川芎嗪不僅具有擴張血管、降低腦血管阻力的作用，對多種原因誘發的血小板聚集也有抑制作用，可降低血漿黏滯度；薄荷可使毛細血管擴張，改善微循環；荊芥具有鎮靜、鎮痛及解熱作用；羌活可選擇性增加腦血流量，同時羌活揮發油能明顯提高痛閾，具有顯著鎮痛作用，羌活水提物能夠降低全血及血漿黏度；防風可鎮靜、鎮痛；白芷可解熱，其揮發油可鎮痛；細辛能解熱、鎮痛；炙甘草也具有鎮痛作用，同時甘草次酸可抑制血小板聚集。鄧治文等[32]對川芎茶調散進行了藥理研究，發現其具有顯著的解熱、鎮痛、抗炎及改善腦缺氧的作用，可用于治療多種病因引起的頭痛。王敏博[33]開展的關于偏頭痛(風寒上擾證)的研究也認為川芎茶調散加減的配伍組分可能通過影響CGRP及內皮素-1(ET-1)基因的表達，從而減少CGRP及ET-1的合成及釋放入血，削弱了兩者舒縮血管的效應，從而達到了防治偏頭痛的作用。

雖然偏頭痛難以治愈，但大量研究證實規范的預防治療可有效減少偏頭痛的發作及其帶來的功能損害，并能極大減少患者及其家庭的經濟負擔，提高生活質量[34，35]。本研究納入的12個臨床對照實驗中，運用川芎茶調散加減為基礎的不同中藥復方制劑聯合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛均取得了良好療效，提高了偏頭痛治療的臨床有效率；同時，臨床不良反應表現輕微，具有很好的安全性，值得臨床推廣。但本研究存在一定的局限性，納入研究的風險偏倚較大，主要表現在方法學方面對隨機方法、隱藏分配、盲法及隨訪情況報道不足，無法獲取相關實驗計劃書等也影響文獻的質量評估。鑒于以上因素，未來尚需開展更多更加嚴謹、評價客觀、多中心、高質量、大樣本的RCT予以驗證。