甲潑尼龍聯合羥基脲治療原發性膜性腎病的療效

王健 寧莉 汪國平

摘要：目的? 探討甲潑尼龍聯合羥基脲治療原發性膜性腎病的臨床效果。方法? 選取2016年1月～2018年12月我院經腎穿刺活檢病理確診為原發性膜性腎病患者42例，按照隨機數字表法分成觀察組（20例）和對照組（22例）。觀察組給予甲潑尼龍聯合羥基脲治療，對照組接受甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療，比較兩組24h尿總蛋白、血漿白蛋白、臨床療效及并發癥發生率。結果? 兩組治療前后24h尿總蛋白、血漿白蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組總有效率為80.00%，低于對照組的86.36%，但差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組并發癥總發生率為35.00%，低于對照組的40.91%，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療原發性膜性腎病較甲潑尼龍聯合羥基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且無嚴重并發癥發生，可作為治療的備選方案。

關鍵詞：甲潑尼龍;羥基脲;環磷酰胺;膜性腎病

中圖分類號：R96? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.043

文章編號：1006-1959（2020）01-0137-03

Effect of Methylprednisolone Combined with Hydroxyurea in the Treatment

of Primary Membranous Nephropathy

WANG Jian，NING Li，WANG Guo-ping

（Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective? To investigate the clinical effect of methylprednisolone combined with hydroxyurea in the treatment of primary membranous nephropathy. Methods? From January 2016 to December 2018， 42 patients with primary membranous nephropathy confirmed by renal biopsy in our hospital were randomly divided into observation group （20 cases） and control group （22 cases）. The observation group was treated with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and the control group was treated with methylprednisolone combined with cyclophosphamide. The 24h urine total protein， plasma albumin， clinical efficacy， and complication rate were compared between the two groups. Results? There was no significant difference in urine total protein and plasma albumin between the two groups before and after treatment for 24 h （P>0.05）;The total effective rate in the observation group was 80.00%， which was lower than 86.36% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The total incidence of complications in the observation group was 35.00%， which was lower than 40.91% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? Methylprednisolone combined with cyclophosphamide for primary membranous nephropathy has a non-inferior effect compared with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and no serious complications occur. It can be used as an alternative treatment option.

Key words：Methylprednisolone;Hydroxyurea;Cyclophosphamide;Membranous nephropathy

膜性腎病（membranous nephropathy）是一種免疫復合物沉積疾病，病理表現為IgG和補體沉積在腎小球毛細血管的上皮下區域，可引起腎小球基底膜損傷，導致蛋白尿[1]。原發性膜性腎病是成人特發性腎病綜合征的最常見原因，發生率為20%～37%，60歲以上成人高達40%[2]。由于單用激素或免疫抑制劑治療膜性腎病效果不佳，2012年KDIGO指南推薦激素聯合環磷酰胺或鈣調磷蛋白抑制劑（環孢素或他克莫司）治療中等風險以上的膜性腎病[3]。盡管聯合治療，仍有30%的原發性膜性腎病治療效果不佳，并逐漸進展至腎衰竭[4]，導致患者反復住院，增加患者經濟和心理負擔，嚴重影響生活，因此積極有效的治療對于改善患者預后具有重要意義。有研究報道[5]，羥基脲可以明顯減少伴有真性紅細胞增多癥的腎病患者的尿蛋白。也有研究報道[6]，羥基脲可以降低鐮狀細胞病患者的尿蛋白。以上研究報道給膜性腎病及其他腎炎的治療提供了方法和思路，目前國內外關于羥基脲減少原發性膜性腎病的尿蛋白研究甚少，基于此，本研究主要探討甲潑尼龍聯合羥基脲治療原發性膜性腎病的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2016年1月～2018年12月贛南醫學院第一附屬醫院經腎穿刺活檢病理類型確診為原發性膜性腎病患者42例作為研究對象，本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。按照隨機數字表法分為觀察組（20例）和對照組（22例），兩組性別、年齡、體重、血糖、血白細胞、血紅蛋白、血小板、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血肌酐、血漿總蛋白、總膽固醇、甘油三酯比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準? ①成年原發性膜性腎病患者;②達到腎病綜合征狀態。

1.2.2排除標準? ①存在肺部感染等急性感染性疾病;②存在冠心病、糖尿病等嚴重基礎疾病或年齡>70歲;③準備妊娠或已妊娠婦女;④存在精神等疾病不能配合治療者。

1.3方法

1.3.1觀察組? 給予甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20110064，規格：4 mg/片）0.8 mg/（kg·d）。治療2月后，總劑量每半月遞減5 mg直至維持劑量20 mg/d。羥基脲片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021289，規格：0.5 g/片）20 mg/（kg·d）。若維持血白細胞（>4×109/L），血紅蛋白（110～160 g/L），血小板[（100～300）×109/L]減少，以25%～50%的幅度降低每日羥基脲總劑量。觀察時間為6個月。

1.3.2 對照組? 給予甲潑尼龍片聯合環磷酰胺針劑治療。甲潑尼龍片使用方法同觀察組一致。環磷酰胺針劑（江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H32020857，規格：? ?0.2 g/支）靜滴，1次/月，體重>60kg者，1.0g/次;體重<60 kg，0.8 g/次，直至達到總劑量150 mg/kg。觀察時間為6個月。

1.4觀察指標? 比較兩組24h尿總蛋白、血漿白蛋白、臨床療效及并發癥發生率。

1.4.1療效評定標準? ①顯效：24h尿總蛋白<50%基礎值;②有效：24h尿總蛋白<75%基礎值;③無效：24h尿總蛋白>75%基礎值。總總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.2 24h尿總蛋白、血漿白蛋白檢測方法? 24h尿總蛋白：晨起（早7點）排去小便后，將此后的第1次尿解入清潔小桶中，并加入10 ml防腐劑（甲苯），置于陰涼處，留尿至第2天同一時間，期間正常飲水。留尿完成后，用量杯測量總量并記錄，混勻后取尿液10 ml送檢檢驗科，采用透射比濁法進行測定。血漿白蛋白：清晨空腹抽取患者外周靜脈血10 ml，離心處理后取上清液，低溫保存待檢，采用溴甲酚綠法進行測定。

1.4.3并發癥? 包括高血糖、骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應。

1.5統計學方法? 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組24h尿總蛋白及血漿白蛋白比較? 兩組治療前后24h尿總蛋白及血漿白蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2兩組臨床療效比較? 觀察組顯效11例、有效5例、無效4例，總有效率為80.00%（16/20）;對照組顯效16例、有效3例、無效2例，總有效率為86.36%（19/22）;觀察組總有效率略低于對照組，但差異無統計學意義（？字2=0.899，P=0.343）。

2.3兩組并發癥發生率比較? 觀察組出現2例高血糖、4例骨髓抑制、1例胃腸道反應，并發癥總發生率為35.00%（7/20）;對照組出現2例高血糖、1例骨髓抑制、2例肝功能異常、4例胃腸道反應，并發癥總發生率為40.91%（9/21）;觀察組并發癥發生率低于對照組，但差異無統計學意義（？字2=0.266，P=0.606）。

3討論

原發性膜性腎病是老年人腎病綜合征最常見的類型，5年及10年的腎存活率分別為90%和65%[7]。原發性膜性腎病患者經激素免疫抑制劑積極治療，大部分患者療效好，但仍有部分患者效果差，反復住院，并容易進展至腎衰竭，嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命，因此積極探索新治療藥物和方法具有重要意義。

激素聯合環磷酰胺是治療膜性腎病經典的治療方案。激素可以抑制免疫細胞及免疫復合物生成，減少炎癥因子合成與釋放，起到治療腎病作用。抗腫瘤藥物環磷酰胺具有抑制DNA的合成，抑制細胞增殖作用，屬于廣譜抗腫瘤藥物，其作為免疫抑制劑在風濕免疫及腎病中得到廣泛運用，具有較好的臨床療效[8]。因環磷酰胺的生殖毒性及胃腸道副作用一定程度上限制了其使用。羥基脲屬于抗腫瘤藥物，是核苷二磷酸還原酶抑制劑，其主要作用于細胞周期的S期，通過阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，選擇性地阻礙DNA合成，對機體內RNA、蛋白質的合成無阻斷作用[9，10]。Laurin LP等[11]研究采用羥基脲治療鐮狀細胞病患者，結果顯示治療六個月后，患者的尿蛋白/肌酐比值從40.5 mg/g下降至17.9 mg/g。Hundemer GL等[5]研究報道1例真性紅細胞增多癥伴局灶節段性腎小球硬化腎病綜合征患者，經羥基脲治療后，患者的尿蛋白/肌酐比值從10.2 mg/g降至1.7 mg/g。

本研究結果顯示，兩組治療前后24h尿總蛋白及血漿白蛋白，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組總有效率為80.00%，低于對照組的86.36%，但差異無統計學意義（P>0.05）。說明兩組治療效果相當，證明羥基脲具有降尿蛋白效果。觀察組并發癥總發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），觀察組不良反應低可能與羥基脲的整體副作用低或本研究使用劑量不高有關，說明羥基脲在治療膜性腎病安全可靠。

綜上所述，甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療原發性膜性腎病較甲潑尼龍聯合羥基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且無嚴重并發癥發生，可作為治療的備選方案。

參考文獻：

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[2]Cattran DC，Brenchley PE.Membranous nephropathy：integrating basic science into improved clinical management[J].Kidney Int，2017，91（3）：566-574.

[3]Chen Y，Schieppati A，Chen X，et al.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with? nephrotic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2014（10）：D4293.

[4]駱琳，劉建華，吳麗娜.特發性膜性腎病預后影響因素的研究進展[J].中華腎臟病雜志，2019，35（1）：70-76.

[5]Hundemer GL，Rosales IA，Chen YB，et al.Hydroxyurea for Treatment of Nephrotic Syndrome Associated With Polycythemia Vera[J].Am J Kidney Dis，2016，68（3）：465-468.

[6]Bartolucci P，Habibi A，Stehle T，et al.Six Months of Hydroxyurea Reduces Albuminuria in Patients with Sickle Cell Disease[J].J Am Soc Nephrol，2016，27（6）：1847-1853.

[7]Mercadal L.Membranous nephropathy[J].Nephrol Ther，2013，9（7）：507-517.

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[9]Agrawal RK，Patel RK，Shah V，et al.Hydroxyurea in sickle cell disease： drug review[J].Indian J Hematol Blood Transfus，2014，30（2）：91-96.

[10]劉潔，陳哲，張斌，等.羥基脲聯合小劑量腸溶阿司匹林治療真性紅細胞增多癥的療效及對凝血功能的影響[J].湖南師范大學學報（醫學版），2017，14（5）：20-23.

[11]Laurin LP，Nachman PH，Desai PC，et al.Hydroxyurea is associated with lower prevalence of albuminuria in adults with sickle cell disease[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29（6）：1211-1218.

收稿日期：2019-05-27;修回日期：2019-07-11

編輯/杜帆