人巨細胞病毒感染與妊娠期糖尿病發病機制的研究

王婉，辛雅萍，牛茼，李天天，祝藝菡

（鄭州大學第二附屬醫院內分泌科，河南 鄭州）

0 引言

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發生、發現的糖代謝異常，其發病機制尚不明確。大多數患有GDM 的女性具有以慢性胰島素抵抗為背景的β 細胞功能障礙[1]。既往研究發現，病毒感染與糖尿病的發生有著密不可分的聯系[2]。人巨細胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）屬于β- 皰疹病毒亞科，在嬰幼兒、孕婦等免疫力低下人群中普遍易感，并能導致多種不良妊娠結局[3]。研究發現，HCMV 能夠感染β 細胞造成β 細胞的凋亡[4]，而越來越多的研究表明，不同類型的糖尿病可能有β 細胞死亡或功能損傷引起的病理生理失調的共同發病機制[5]。那么HCMV 感染與GDM 的發病是否相關？本研究通過分析GDM 孕婦與健康孕婦間糖脂代謝指標及HCMV IgG/IgM 感染陽性率來探討HCMV 感染與GDM 的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月至2019 年6 月來鄭州大學第二附屬醫院門診常規孕前檢查、建立圍產期檔案并住院分娩的孕婦共338 例，根 據 是 否 有GDM 分 為GDM 組（n=156）和NGT組（n=182）。GDM 診 斷 參 考75gOGTT 診 斷 標 準：服 糖 前 及服 糖 后1h、2h 血 糖 值 分 別 大 于 等 于5.1、10.0 和8.5mmol/L，上述三項指標符合任意一項即可診斷[6]。納入標準：單胎妊娠；年齡不超過50 歲；無其他妊娠合并癥；臨床病歷資料齊全。排除標準：多胎妊娠；孕前糖尿病及特殊類型糖尿病；合并甲狀腺功能亢進、高血壓等疾病；合并自身免疫疾病及心肝腎功能損害；患有惡性腫瘤者。

1.2 方法

對孕婦的病歷信息進行回顧分析，收集并對比分析兩組孕婦的年齡、空腹血糖（FPG）、OGTT 空腹血糖、OGTT 1h 血糖、OGTT 2h 血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、CMV IgG/IgM 陽性率等資料。

1.3 統計分析

使用SPSS 23.0 軟件分析和處理數據，計量資料均進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，計量資料用均值±標準差表示，兩組間的比較采用t 檢驗。計數資料用頻數（百分比）表示，兩組間的比較采用卡方檢驗，相關分析采用Spearman 相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者一般資料對比分析，GDM 孕婦的年齡和健康孕婦對 比 無 統 計 學 差 異（29.99±4.21 vs.29.83±3.99，P=0.736）。GDM 孕婦的FPG、HbA1c 水平均明顯高于健康孕婦（FPG：4.90±0.60mmol/L vs.4.35±0.47mmol/L，P＜0.01；HbA1c：5.42±0.35mmol/L vs.5.05±0.33mmol/L，P＜0.01）。GDM 孕婦 的TC、TG、LDL 水 平 也 較 健 康 孕 婦 高（TC：6.21±1.23 vs.5.85±1.34mmol/L，P=0.018；TG：3.21±2.32 vs.2.74±0.92mmol/L，P=0.041；LDL：3.93±1.14 vs.3.46±0.88mmol/L，P＜0.01），且 差異有統計學意義。其余指標未見統計學差異（表1）。

表1 GDM 組孕婦與健康孕婦一般資料的比較

2.2 HCMV 感染陽性率的比較

GDM 孕婦和健康孕婦在各組的總體HCMV IgG 陽性率分別 為152 例（97.44%）和169（92.86%），差 異 無 統 計 學 意 義（P=0.055）。GDM 孕婦總體HCMV IgM 陽性率高于健康孕婦[9例（5.77%）vs.2 例（1.10%）]，且差異有統計學意義（P=0.016）（表2）。

表2 GDM 孕婦與健康孕婦總體HCMV IgG、IgM 感染率的比較 [n（%）]

GDM 孕婦中，未被感染即HCMV IgG(-)/IgM(-)所占比例為2例（1.28%），而健康孕婦未被感染的比例為12 例（6.59%），兩組間差異有統計學意義（P=0.015）。HCMV 活動性感染即HCMV IgG(+)/IgM(+)在GDM 孕婦中的比例高于健康孕婦[7 例（4.49%）vs.1 例（0.55%）]，且差異有統計學意義（P=0.027）。HCMV 既往感染即CMV IgG(+)/IgM(-)在兩組間的比例無統計學差異[145例（92.95%）vs.168 例（92.31%），P=0.822]。急性感染即HCMV IgG(-)/IgM(+) 在兩組間的比例也無統計學差異[2 例（1.28%）vs.1 例（0.55%），P=0.597]（表3）。

表3 GDM 孕婦與健康孕婦HCMV 感染率的比較 [n（%）]

2.3 相關性分析

GDM 孕婦中，HCMV IgG 與各臨床指標間無相關性。HCMV IgM與TC、TG、LDL 呈 正 相 關（r=0.284，P=0.002；r=0.199，P=0.030；r=0.294，P=0.001），與其他各項指標無相關性。

3 討論

GDM 是一種以糖脂代謝紊亂為主要特征的妊娠期代謝性疾病，發病機制尚不明確。本研究發現，GDM 孕婦的FPG、HbA1c均高于健康孕婦，表明GDM 孕婦體內存在明顯的糖代謝紊亂，體內持續的高血糖狀態會刺激胰島素合成的增加，導致胰島素抵抗，進一步加重高血糖狀態。妊娠期處于體脂快速累積的過程，GDM孕婦往往也伴隨著脂代謝紊亂，其與糖代謝紊亂相互影響，形成惡性循環。本研究發現，GDM 孕婦TC、TG 和LDL 水平高于健康孕婦，表明GDM 孕婦體內存在著明顯的脂代謝紊亂。研究表明，膽固醇的升高能夠削弱β 細胞中葡萄糖轉運蛋白的活性來影響葡萄糖攝取，進而導致胰島素分泌減少[7]。由此可見，糖代謝與脂代謝相互影響，共同影響著GDM 的發病。

HCMV 是β-皰疹病毒科的一種雙鏈DNA 病毒，在免疫功能低下人群中的感染風險較高。HCMV 在母親到胎兒或新生兒的垂直傳播很常見，并容易造成多種妊娠不良結局[3]。研究發現，HCMV 的感染能夠增加新發T2DM 患者的發生率[8]，也有研究表明，HCMV 感染會導致罹患1 型糖尿病的風險增加[2,9]。妊娠這一特殊時期很容易造成HCMV 感染，HCMV 的感染可能導致胰島的免疫損傷，破壞胰島β 細胞[10]，那么，HCMV 與妊娠期糖尿病的發生有無關系呢？本研究發現，GDM 孕婦總體HCMV IgG 陽性率高于健康孕婦，但差異無統計學意義。而GDM 孕婦總體HCMV IgM陽性率高于健康孕婦，且有統計學差異，HCMV IgM 陽性為確定感染的標志，提示GDM 孕婦更容易發生HCMV 感染，與既往研究一致[11]。研究發現，HCMV 能誘導編碼脂肪酶的基因轉錄增加，增加脂質合成和脂質積累，以及病毒包膜的產生[12]。GDM 孕婦在妊娠期間體脂快速積累，HCMV 的感染又進一步增加了脂質合成，增強的脂質合成又為HCMV 病毒包膜的形成提供了基礎，進一步加重了GDM 孕婦體內的脂代謝紊亂。且相關性分析表明，HCMV IgM 與TC、TG、LDL 呈正相關，進一步表明HCMV 感染可能通過增加脂質合成從而影響GDM 的發病。HCMV 還能誘導人細胞產生和分泌促炎因子[13]，在GDM 發病機制中，低度炎癥起著重要作用，多種促炎因子都與GDM 的發生和發展有關[14]。妊娠本就是一種炎癥狀態，妊娠期體脂的累積和HCMV 的感染進一步加重了炎癥狀態，均表明HCMV 可能通過加重脂代謝紊亂和炎癥來誘導GDM 的發生。

HCMV 一旦感染人體即通過建立潛伏感染存在于整個生命周期，在免疫力降低或受到抑制時可能重新激活[15,16]。研究發現，我國北京地區正常孕婦IgG 陽性率89.1%～94.9%，而歐美等發達國家孕婦IgG 陽性率為40%～83%，表明我國婦女的活動性感染主要為再激活感染或再感染[17]。研究表明，HCMV 陽性的個體具有更高的糖化血紅蛋白和空腹血糖水平，高血糖可能直接或間接增加HCMV 復制的效率和頻率。升高的葡萄糖促進活性氧的產生，刺激HCMV 的啟動子區域，這對于CMV 的再激活是必須的[18,19]。本研究發現，GDM 孕婦中，未被感染即HCMV IgG(-)/IgM(-) 所占比例低于健康孕婦，而活動性感染即HCMV IgG(+)/IgM(+)比例明顯高于健康孕婦，且有統計差異。提示高血糖狀態更容易導致CMV 的再激活，而CMV 感染能夠引起β 細胞的損傷，導致胰島β細胞的功能失調，引起糖代謝紊亂，再加上GDM 孕婦體內脂代謝紊亂和炎癥，共同導致了GDM 的發生和發展。

綜上所述，GDM 孕婦體內高血糖狀態更容易導致HCMV 的激活，且HCMV 感染可能通過加重體內的糖脂代謝紊亂和炎癥導致GDM 的發生和發展。通過研究HCMV 對GDM 的影響，本研究從不同的角度揭示了GDM 的發病機制，為GDM 的預防和治療提供了新思路。