阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓與發(fā)生心腦血管事件的研究進(jìn)展

汪 潤(rùn) 姚曉光 李南方 洪 靜

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS)是一種發(fā)生率高并具有潛在危險(xiǎn)性的睡眠呼吸系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是在睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停或低通氣導(dǎo)致夜間間歇性低氧血癥和微覺醒，常伴發(fā)高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、心肌梗死、心律失常等[1]。OSAS是繼發(fā)性難治性高血壓的一個(gè)常見原因，也是發(fā)生心腦血管事件的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。OSAS相關(guān)性高血壓較單純高血壓更容易增加心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率。對(duì)于OSAS相關(guān)性高血壓這一特殊而常見的疾病，科學(xué)、規(guī)范的診治是我國(guó)高血壓防治的重要問題。

研究表明，中重度OSAS與心腦血管疾病的發(fā)生顯著相關(guān)，應(yīng)該積極治療以降低心腦血管事件發(fā)生率，提高生活質(zhì)量，但是對(duì)于治療輕度OSAS相關(guān)性高血壓能否改善遠(yuǎn)期預(yù)后一直存在爭(zhēng)議[3，4]。因此本文就阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓與發(fā)生心腦血管事件的研究進(jìn)展加以綜述。

一、阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓的定義

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是繼發(fā)性高血壓的常見原因，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、睡眠相關(guān)低通氣疾病(sleep-related hypoventilation disorder,SHVD)、睡眠相關(guān)低氧血癥、單獨(dú)癥候群和正常變異(鼾癥和夜間呻吟)這5大類，其中以O(shè)SAS最為常見。OSAS嚴(yán)重程度根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI) 定義，輕度：5≤AHI<15，中度：15≤AHI≤30，重度：AHI>30，阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓是指OSAS同時(shí)合并高血壓[5]。

二、阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓的血壓晝夜節(jié)律

正常人24h血壓變化表現(xiàn)為，夜間睡眠時(shí)血壓逐漸下降，晨起后血壓逐漸升高，稱為血壓的杓型改變。單純高血壓患者可表現(xiàn)為血壓的非杓型改變，即夜間睡眠時(shí)血壓下降不超過白天平均血壓的10%，或者表現(xiàn)為反杓型，即夜間睡眠血壓高于晨起血壓。與單純高血壓患者比較，這種非杓型甚至反杓型血壓更常見于OSAS相關(guān)性高血壓患者中，并且OSAS相關(guān)性高血壓患者更容易出現(xiàn)心臟、腦、腎臟等靶器官損害[6,7]。郝術(shù)安[8]選取120例高血壓患者，根據(jù)AHI分為非OSAS組、輕度OSAS組、中度OSAS組、重度OSAS組，這4組非杓型血壓百分比分別為24.6%、46.4%、52.8%、64.6%(P<0.05)。韓瑞梅等[9]也發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，OSAS、年齡、病程和BMI這些因素可能是導(dǎo)致該人群血壓晝夜節(jié)律變化的主要原因。這些研究充分證實(shí)了OSAS對(duì)血壓變異水平的影響。

三、阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓的發(fā)病機(jī)制

OSAS相關(guān)性高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能是由多種因素造成的，其可能發(fā)生的機(jī)制有肥胖、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素血管緊張素過度激活、炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激、內(nèi)分泌功能紊亂等。

1.肥胖：肥胖是OSAS和高血壓的主要危險(xiǎn)因素，也是增加心腦血管疾病發(fā)生率和病死率的主要危險(xiǎn)因素之一，肥胖患者脂肪常聚集在頸部和腹部，導(dǎo)致頸部變粗，容易引起氣道塌陷，腹部脂肪聚集常表現(xiàn)為中心型肥胖，可導(dǎo)致呼吸功能殘氣量的減少和上呼吸道保護(hù)機(jī)制的降低[10，11]。OSAS患者的常見特點(diǎn)有頸部變粗、腹部肥胖、四肢水腫、氣道狹窄、下頜后縮、液體潴留等，這些特點(diǎn)使身體的新陳代謝下降，促進(jìn)水鈉潴留，增加了心臟衰竭、呼吸衰竭的機(jī)會(huì)，甚至?xí)?dǎo)致夜間猝死。而且OSAS還通過對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者肥胖程度加重，進(jìn)一步增加OSAS的嚴(yán)重程度，從而形成惡性循環(huán)。李南方等[12]研究結(jié)果表明，在高血壓患者中，肥胖患者的OSAS檢出率為36.75%，正常組和超重組OSAS檢出率分別為6.60%和22.22%，3組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肥胖組的重度OSAS比例為16.61%，明顯高于正常組和超重組，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jinyoung等[13]研究也發(fā)現(xiàn)CPAP治療4個(gè)月不會(huì)改善肥胖患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化程度。

2.交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮：OSAS導(dǎo)致的缺氧和高碳酸血癥均可促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和血壓上升，缺氧作用于外周化學(xué)感受器的頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體，高碳酸血癥作用于中樞化學(xué)感受器，均可反射性地激活交感神經(jīng)。心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯和血壓升高常發(fā)生在呼吸暫停后的覺醒過程中，這些過程可能反映了交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在呼吸暫停或低通氣狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)變化。正常情況下，缺氧刺激呼吸中樞后，副交感神經(jīng)的刺激促進(jìn)肺活量的增加，可增加肺通氣量的增加。呼吸暫停時(shí)由于缺乏肺膨脹，缺氧進(jìn)一步刺激交感神經(jīng)對(duì)缺氧的反應(yīng)。在高級(jí)神經(jīng)中樞，能分泌血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)神經(jīng)元的興奮傳入腦干的交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，在血-腦脊液屏障減弱或消失時(shí)Ang Ⅱ可進(jìn)入腦干，通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶、缺氧導(dǎo)致Ang Ⅱ1型受體的增加以及nNOS表達(dá)的下降引起交感神經(jīng)激活，從而導(dǎo)致夜間血壓升高。已有證據(jù)表明缺氧是交感神經(jīng)活性增加強(qiáng)有力的刺激，Gilmartin等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，其中10名健康志愿者被置于持續(xù)夜間缺氧的狀態(tài)(平均氧飽和度為84.2%，每晚9h)，連續(xù)14個(gè)晚上。結(jié)束后，志愿者的平均動(dòng)脈壓、肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)以及前臂血管阻力和血流量都有明顯的上升。說(shuō)明反復(fù)出現(xiàn)的夜間缺氧增加了交感神經(jīng)活動(dòng)，從而改變了周圍血管的張力。

3.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)過度激活：OSAS患者間斷的呼吸暫停導(dǎo)致的缺氧，可促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加， 從而導(dǎo)致RASS系統(tǒng)過度激活，大量腎素、Ang Ⅱ進(jìn)入血液循環(huán)，明顯刺激醛固酮分泌增加，進(jìn)一步促進(jìn)保鈉排鉀保水，導(dǎo)致體內(nèi)血容量增加。Ang Ⅱ是目前已知的最強(qiáng)收縮血管的物質(zhì)之一，缺氧可刺激大量的Ang Ⅱ和兒茶酚胺產(chǎn)生，從而導(dǎo)致小動(dòng)脈收縮，外周血管阻力增大，升高血壓，進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而增加心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)。魏麗等[15]研究表明，對(duì)于OSAS相關(guān)性高血壓患者，晨起血漿腎素活性和Ang Ⅱ的含量比單純OSAS患者更多，醒后血漿腎素活性、Ang Ⅱ與醒后平均動(dòng)脈壓、呼吸睡眠暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI) 呈正相關(guān)，與血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。

4.炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激：OSAS的發(fā)生與反復(fù)發(fā)生的缺氧和低通氣有關(guān)，反復(fù)缺氧和低通氣進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-8、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1和C反應(yīng)蛋白等。OSAS反復(fù)、短暫的夜間缺氧和低通氣可導(dǎo)致炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌線粒體內(nèi)活性氧族 (ROS) ，從而損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)全身血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞的增殖[16]。Belaidi等[17]在OSAS小鼠模型中觀察了血管內(nèi)皮系統(tǒng)中各種因子的表達(dá)，他們使用了具有高血壓遺傳傾向的大鼠，并將其置于模擬間歇性缺氧的實(shí)驗(yàn)條件下，最后得出結(jié)論，由缺氧誘導(dǎo)因子-1介導(dǎo)的內(nèi)皮功能激活是導(dǎo)致高血壓和缺血的心血管變化的原因。

5.內(nèi)分泌功能紊亂：OSAS獨(dú)立于年齡、BMI等因素，可直接導(dǎo)致糖、脂代謝異常。OSAS促進(jìn)交感神經(jīng)興奮，從而促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能發(fā)生改變，可促進(jìn)瘦素、血清脂聯(lián)素、脂肪因子、胰島素等多種激素和細(xì)胞因子分泌紊亂，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和血脂異常。甲狀腺功能減退、肢端肥大癥、心功能不全、腦卒中、胃食管反流及神經(jīng)肌肉疾病也可促進(jìn)OSAS的發(fā)生，因此內(nèi)分泌功能的紊亂可能與OSAS相關(guān)性高血壓的發(fā)生有關(guān)，但是具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

四、OSAS、高血壓與心腦血管事件的相互作用

OSAS和高血壓常常同時(shí)出現(xiàn)，這說(shuō)明OSAS和高血壓有共同的病理生理機(jī)制，都會(huì)促進(jìn)全身血管外周阻力增高和體內(nèi)液體潴留[18]。OSAS每次呼吸暫停發(fā)作通常持續(xù)幾十秒，呼吸暫停時(shí)血液循環(huán)供氧不足，但是動(dòng)脈壓力急性增高，耗氧量增加，增加了供需矛盾，間斷的阻塞性呼吸暫停促進(jìn)交感神經(jīng)活性增加，誘發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)全身小動(dòng)脈收縮，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，增加冠狀動(dòng)脈鈣化，導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征和急性腦血管疾病的發(fā)生[19，20]。當(dāng)這個(gè)病理過程再反復(fù)重復(fù)幾十年時(shí)，最終導(dǎo)致血管壁及心肌纖維化，可對(duì)心臟、腦、腎臟產(chǎn)生長(zhǎng)期的后遺癥，促進(jìn)心腦血管疾病的發(fā)生[21，22]。嚴(yán)治濤等[23]選擇高血壓患者889例，根據(jù)AHI分為非OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS，比較各組的左心室結(jié)構(gòu)和功能，最終得出結(jié)論，在OSAS相關(guān)性高血壓的患者中, OSAS 可能是除血壓因素外導(dǎo)致高血壓患者左心室向心性肥厚的危險(xiǎn)因素,OSAS相關(guān)性高血壓人群左心室收縮射血功能的改變與血壓及BMI相關(guān)。一項(xiàng)睡眠呼吸暫停心血管終點(diǎn)(sleep apnea car-diovascular endpoints, SAVE)研究從7個(gè)國(guó)家89個(gè)中心招募患者，最后選擇2717例符合要求的患者進(jìn)入該研究，并隨機(jī)分配到接受CPAP加常規(guī)治療組(1359例)和單獨(dú)常規(guī)治療組(1358例)，最后得出結(jié)論，在成人中、重度OSAS患者中，CPAP治療雖然能顯著改善OSAS的白天嗜睡夜間打鼾，提高生活質(zhì)量，但對(duì)預(yù)防新發(fā)嚴(yán)重心血管事件無(wú)明顯的作用。

五、阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓的治療

OSAS相關(guān)性高血壓的發(fā)生率逐年增加，而且中、重度OSAS患者會(huì)顯著增加發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于確診OSAS相關(guān)性高血壓的患者應(yīng)積極治療。基本治療原則為對(duì)于癥狀較輕且無(wú)合并癥的輕度OSAS患者可給予保守治療，對(duì)輕度OSAS患者伴并發(fā)癥應(yīng)積極治療，對(duì)于中、重度 OSAS患者，不論其是否有合并癥均應(yīng)積極治療。

治療的基礎(chǔ)是改變生活方式，改變生活方式包括戒煙限酒、減肥、側(cè)臥位睡眠、慎服鎮(zhèn)靜催眠藥物等。目前常見的治療方案是無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療，以CPAP最常用，有高碳酸血癥的患者可使用雙水平持續(xù)氣道正壓通氣。無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療最常用于中、重度OSAS患者。CPAP治療可使患者夜間睡眠時(shí)上氣道保持開放狀態(tài)，從而改善患者夜間缺氧，可降低患者的平均血壓，使夜間血氧飽和度趨于正常，消除夜間微覺醒。盛紅宇等[24]選擇 OSAS相關(guān)性高血壓患者100例，根據(jù)AHI分為輕、中、重度3組，在予以降壓藥物治療的同時(shí)加用CPAP治療，在原有降壓藥的基礎(chǔ)上加用CPAP治療。研究發(fā)現(xiàn)，輕度組治療前后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是在 CPAP治療7天后，中、重度OSAS相關(guān)性高血壓患者降壓效果顯著。謝世良[25]選擇120 例中、重度OSAS患者進(jìn)行隨訪，堅(jiān)持CPAP治療的患者心腦血管事件的發(fā)生率為 12.82%，未堅(jiān)持行 CPAP 治療的患者心腦血管事件的發(fā)生率為46.91%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且隨訪時(shí)間越長(zhǎng), 未堅(jiān)持CPAP治療的患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于堅(jiān)持CPAP治療的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。說(shuō)明堅(jiān)持CPAP 治療OSAS 患者可以有效減少心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是對(duì)于輕度OSAS患者，堅(jiān)持CPAP治療是否可以減少心腦血管事件的發(fā)生仍沒有明確定論。

手術(shù)治療僅適用于上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常的患者，需嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。但外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)選擇尚存在爭(zhēng)議，一般不作為OSAS初始治療手段。可選用的手術(shù)方式包括腭垂腭咽成形術(shù)及改良術(shù)、下頜骨前徙術(shù)及頜面部前徙加舌骨肌切斷懸吊術(shù)等。對(duì)于某些非肥胖的重度OSAS患者，在CPAP治療1～2個(gè)月后，缺氧仍未明顯改善的情況下可試行腭垂腭咽成形術(shù)治療，但是如果手術(shù)失敗，應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持CPAP通氣治療。

六、展 望

OSAS相關(guān)性高血壓是臨床上常見而特殊的一類高血壓，而且此類型高血壓會(huì)顯著增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床上應(yīng)盡早診斷并積極治療，以改善患者的睡眠，降低血壓，提高生活質(zhì)量，降低心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)此類型高血壓認(rèn)識(shí)的深入，其病理生理機(jī)制也將會(huì)有更多的研究成果及新的發(fā)現(xiàn)，并將為診斷治療提供新的思路與方法。