中藥治療晚期左半結腸癌的生存分析及用藥規律探析

阮嘯鋒 姚麗婷 張 濤 石 齊 唐宇飛 王曦妤 吳 行 石坤和 李 琦 侯風剛

結直腸癌是排名世界第3的惡性腫瘤，其發生率呈逐年上升趨勢[1]。盡管2018年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南對于不可切除的晚期結直腸癌推薦的治療方式有化療、放療和靶向治療，但由于其惡性程度大，晚期結直腸癌患者的生存期普遍較短[2]。中藥作為一種重要的輔助治療手段，在降低結直腸癌復發轉移與延長生存期方面展現了獨特的優勢[3～5]。特別是中藥與放化療結合不僅能加強抗腫瘤效果、延長生存期, 還具有增強患者免疫力、減輕治療相關毒性不良反應等多重作用[6]。CALGB 80405研究顯示原發部位影響轉移性結腸癌的生存和結局，精準治療是現代醫學發展的趨勢,左右半結腸由于解剖位置、分子生物學上的不同，其治療與預后也存在著差異[7～9]。筆者課題組前期的研究也表明輔以中藥治療能有效降低左半結腸癌術后復發轉移的風險，但其對晚期左半結腸癌的生存影響及用藥規律目前尚無有力的循證依據[10]。本研究旨在通過生存分析與數據挖掘的方法探究中藥對晚期左半結腸癌的生存影響及其用藥規律。

資料與方法

1.病例來源:本研究為多中心雙向隊列研究，篩選來自2007年1～12月就診于上海中醫藥大學附屬市中醫醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海市寶山區中西醫結合醫院的門診或住院患者。

2.診斷標準:參照中華人民共和國衛生部《中國結直腸癌診療規范(2017版)》，依據手術或腸鏡病理確診為晚期左半結腸癌，病理診斷明確；結直腸癌分期標準采用2017年國際抗癌聯盟(UICC)第8版TNM分期系統。按解剖位置和血液供應，左半結腸包括降結腸、乙狀結腸和結腸脾曲等腸段。

3.納入標準:①符合以上診斷標準；②根據TNM分期系統診斷為Ⅳ期的左半結腸癌患者；③年齡≥18周歲；④患者自愿接受隨訪；⑤隨訪及相關病例資料完整。

4.排除標準:①不符合上述診斷標準；②孕婦或有精神疾病史患者;③合并癌。

5.系統服用中藥的規定:患者自確診到隨訪結束時的這一段時間內，連續服用中藥煎劑(含中藥顆粒劑)3個月及以上時間則認為系統服用中藥。

6.隨訪計劃:通過電話、門診或住院系統電子病歷查詢等方式隨訪，未能隨訪到的患者，則至上海市疾病預防控制中心查詢其生存資料。患者自進入研究之日起，每3個月隨訪一次，直至感興趣終點事件發生，即出現腫瘤相關性死亡則隨訪截止。截至2018年12月25日未發生感興趣終點事件，或發生非腫瘤相關性死亡，或因為各種原因失去聯系，無法得知感興趣終點事件何時發生以及是否會發生則歸為刪失。記錄的資料包括患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、化療、放療、合并癥、是否服用中藥以及中藥處方等。

7.數據整理和統計分析:(1)生存資料分析:結局指標為總生存期(overall survival，OS)。用EXCEL 2016、SPSS 24.0等軟件對數據進行統計分析，比較兩組患者的基線水平，計數資料采用χ2檢驗，等級資料使用符號秩和檢驗。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗用于生存率的比較，多因素生存分析采用COX比例風險回歸模型。以P<0.05為差異有統計學意義。(2)中藥數據挖掘：選取中藥組83例患者長期服用的基礎中藥方，量化為二分類資料后錄入數據庫，每一條記錄對應1例患者的用藥信息。使用K-means動態樣本聚類法，根據患者用藥情況將患者分為K類，由分類結果確定最佳K值。統計每類患者所涉及中藥的累積用藥頻率(本次和之前次用藥頻率之和)，參照第10版《中藥學》，將功效相同中藥的累積用藥頻率相加計算功效頻率，統計每類患者用藥排名前30位中藥的功效頻率[11]。由功效頻率統計結果研究晚期左半結腸癌患者的用藥規律。

結 果

1.基線水平比較:共納入152例晚期左半結腸癌患者，中藥組83例，非中藥組69例。兩組納入患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、化療、放療、合并癥等基線資料比較，差異無統計學意義，詳見表1。

2.生存資料分析

(1)單因素生存分析：用Kaplan-Meier法計算中位生存期以及累積生存率，中位生存期：中藥組為17.1個月，95% CI:12.845～21.355，非中藥為11.1個月，95% CI:6.68～13.52,P=0.001，中藥組中位生存期顯著優于非中藥組。中藥組1～5年累積生存率分別為85.5%、71.1%、58.7%、44.8%和31.5%，非中藥組1～5年累積生存率分別為84.0%、66.3%、61.0%、31.7%和15.8%，中藥組1～5年累積生存率均高于非中藥組。Log-Rank檢驗結果顯示差異有統計學意義(P=0.001),詳見圖1。

表1 中藥組與非中藥組基線情況比較

圖1 中藥治療對晚期左半結腸癌總生存期(OS)影響的單因素分析

(2)多因素生存分析:將可能影響生存結局的因素都納入COX比例風險回歸模型，納入回歸方程的因素有：是否系統服用中藥，是否接受化療以及腫瘤分化程度的高低。與不服用中藥比較，服用中藥：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008。與不化療比較，化療：HR=0.481，95% CI:0.330～0.700，P=0.000。與低分化比較，中分化：HR=0.500，95% CI:0.278～0.900,P=0.021；未知分化：HR=0.779，95% CI:0.421～1.442,P=0.427。是否系統服用中藥、是否接受化療以及腫瘤分化程度的高低均是影響晚期左半結腸癌預后的獨立因素，詳見圖2。

圖2 中藥治療對晚期左半結腸癌總生存期(OS)影響的多因素分析

3.中藥數據挖掘：最終確定最佳K值為3，根據用藥情況中藥組患者可聚類為3類，分別為C1類：14例，涉及81味中藥；C2類：19例，涉及125味中藥；C3類：50例，涉及231味中藥。截取3類患者所使用排名前30位中藥的累積用藥頻率(表2)，統計功效頻率(表3)。高頻中藥功效頻率統計結果顯示，C1類中功效頻率最高的是健脾祛濕(0.19)，健胃消食(0.13)和軟堅散結(0.12)頻率接近,且高于其他功效頻率；健脾祛濕(0.24)和化痰(0.10)在C2類中頻率高于其他功效頻率；C3類中健脾祛濕(0.13)和清熱解毒(0.08)頻率顯著高于其他功效頻率。

盡管C1類中健胃消食(0.13)頻率略高于軟堅散結(0.12)，結合臨床，晚期結直腸癌患者由于腫瘤本身導致的疼痛，或并發癥如腸梗阻等，或因放、化療等導致出現食欲不振或食積等證候時均會使用消食藥，故健胃消食不作為3類中哪一類所特有的治法。依據用藥與治法相對應，3類患者的中醫治法分別為C1類：健脾祛濕+軟堅散結；C2類：健脾祛濕+理氣燥濕化痰；C3類：健脾祛濕+清熱解毒。3類治法均含健脾祛濕，且在每一類中其比例均顯著高于其他治法，健脾祛濕為晚期左半結腸癌的基礎治法。

表2 3類患者累積用藥頻率前30位中藥

討 論

近年來，關于不同部位結直腸癌的生存和結局差異引起了廣泛的關注[12，13]。中藥治療是預防結直腸癌術后復發轉移，延長生存期，提高生存率的一種重要輔助治療手段[14，15]。有研究指出中藥治療結直腸癌不僅具有低毒、高效、作用靶點廣泛等優勢，而且能夠逆轉結直腸癌多次化療后出現的多藥耐藥,在與化學治療聯合用藥的應用中取得了不錯的效果[16]。筆者前期的研究也表明中藥能延長術后左半結腸癌的無病生存期，但中藥對晚期左結腸癌的生存影響目前尚缺乏循證依據[10]。為此筆者開展了這項雙向性隊列研究。單因素分析結果顯示中藥能顯著延長晚期左半結腸癌的OS,5年累積生存率高達31.5%。單因素分析和多因素分析的結果均顯示中藥是影響晚期左半結腸癌生存的獨立因素。多因素分析結果還顯示中藥組比非中藥組：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008，表明中藥組的療效要比非中藥組好，中藥治療是延長晚期左半結腸生存期、提高生存率的獨立保護性因素。為此筆者通過數據挖掘的方法進一步研究中藥治療晚期左半結腸癌的用藥規律。

盡管有研究得出治療晚期結直腸癌需重用入脾經、胃經的藥物補益脾胃，以及有研究指出治療晚期結腸癌多以健脾益氣、燥濕化痰為主，以扶正抗癌為治療原則[17，18]。但目前關于中藥治療晚期左半結腸癌用藥規律的研究尚缺乏，筆者研究結果表明，晚期左半結腸癌患者可分為3類，用藥情況分別為健脾祛濕藥配伍軟堅散結藥、健脾祛濕藥配伍化痰藥、健脾祛濕藥配伍清熱解毒藥。3類患者中健脾祛濕藥累積用藥頻率均最高，對應的治法均以健脾祛濕為主要治法，加以軟堅散結、理氣燥濕化痰或清熱解毒。有Meta分析結果顯示健脾祛濕藥能顯著改善術后化療患者的生存質量，改善化療相關不良反應[19]。另有Meta分析結果也表明健脾祛濕解毒復方聯合化療能夠提高晚期結直腸癌客觀療效，這也與筆者的研究結果相一致[20]。

表3 累積用藥頻率前30位中藥功效頻率

綜上所述，中藥治療能顯著延長晚期左半結腸癌的OS，提高生存率。基于聚類分析，晚期左半結腸癌的治法大致可分為3種，以健脾祛濕為基礎治法，臨證時，可以結合辨證分別加以軟堅散結、理氣燥濕化痰或清熱解毒。