糖皮質激素性骨質疏松癥的治療進展

郭菡，馮鞏，孟保峰，王志玲，賀娜，彌曼

(1.西安醫學院，西安 710021； 2.興平市婦幼保健院醫學工程科，陜西 興平 713100； 3.西安醫學院第一附屬醫院消化內科，西安 710021)

骨質疏松癥是一個巨大且日益嚴重的公共健康問題，全球骨質疏松患者已超過2億[1]。骨質疏松癥是由多種原因引起的一組骨病，分為原發性(又稱特發性)骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥兩種類型。繼發性骨質疏松癥是由疾病或藥物引起的骨質丟失導致，有越來越多的藥物可以導致骨質丟失，以糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)的應用最為普遍。GCs是含21碳原子的類固醇激素，應用于多種疾病的治療，全球有1%～2%的人群正在接受長期GCs治療[2]。然而，長期使用GCs可能打破骨重建的平衡。據估計，在長期接受GCs治療患者中，超過10%的患者會發生骨折，且骨折風險在絕經后婦女和老年男性中明顯增加[3]。糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)患者發生骨丟失時伴或不伴有其他表現，其嚴重程度取決于GCs治療的劑量和持續時間，長期使用GCs的受試者骨折發生率(5%)是短期使用GCs受試者(2.5%)的兩倍[4]。此外，每日服用高劑量(≥15 mg)潑尼松或GCs累積使用劑量≥1 g潑尼松的患者骨折風險高于低劑量患者[5]。目前主要通過誘導成骨細胞活性(如甲狀旁腺激素)或抑制破骨細胞功能(如雙膦酸鹽)治療骨質疏松癥，但該治療方法存在一定的局限性[6]。一些新的治療方法，如靶向治療、應用天然產物的生物活性物質治療等值得探索。現就GIOP的治療進展予以綜述。

1 GIOP的發病機制

GCs通過與GCs受體結合而發揮生物學作用。Weinstein等[7]通過體內研究證實，GCs能抑制成骨細胞產生，促進骨細胞和成骨細胞凋亡，使骨細胞數量減少。其次，長期應用GCs可刺激破骨細胞增加，從而導致骨吸收增加。GCs主要通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體[8]和影響Wnt/β聯蛋白信號通路[9]來直接廣泛影響骨形成。同時，GCs也可直接影響骨吸收，增加巨噬細胞集落刺激因子和核因子κB受體活化因子配體的生成，減少成骨細胞和骨細胞生成骨保護素，導致破骨細胞數量和活性的增加[10]。

除了上述對骨細胞的直接影響外，GCs還可能對骨骼[11]產生間接、有害的影響。它們可以誘發性腺功能減退，這可能對骨轉換[12]產生負面影響。此外，GCs會降低肌肉強度，增加跌倒的風險，從而進一步增加骨折的發生風險[13]。且GC過量也可能通過抑制腸道鈣吸收和增加腎臟鈣排泄來影響鈣穩態，從而導致骨質疏松癥[11,14]。

2 治 療

2.1一般治療 生活方式的改善可能會減輕GCs對骨骼的不良反應。對于GIOP患者，應提倡個體化的治療方案，包括均衡飲食、控制體重、戒煙、限制酒精攝入、常規承重或對抗性鍛煉等[15]。最新的美國風濕病學會指南中關于GIOP的推薦建議為：補充鈣劑和維生素D以及生活方式調整仍是GIOP防治的重點[16]。同時，應注意將GCs的劑量控制在最低水平，并酌情使用不含類固醇的藥物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或其他可選擇的給藥途徑(如吸入或局部用藥)。在可能的情況下，非甾體抗炎藥應在達到緩解后使用。此外，提高對潛在疾病的預防也很重要，因為這將避免炎癥及疾病活動的增加對骨骼產生的不利影響[8]。

2.2藥物治療

2.2.1雙膦酸鹽 美國風濕病學會指南中指出：口服雙膦酸鹽安全、經濟、有效，推薦作為GIOP的一線治療用藥[16]。目前，雙膦酸鹽現已成為治療GIOP最常用的藥物，它不僅能刺激成骨細胞生長或減少成骨細胞的凋亡；還能特異性地與骨質中的羥基磷灰石結合，抑制破骨細胞活性，進而減少骨再吸收[17]。在接受GCs、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療的人群中，研究顯示雙膦酸鹽對腰椎和髖部骨礦物質密度(bone mineral density，BMD)有益[18]，且能降低椎骨骨折的發生率[19]。Thomas等[20]在一項關于>65歲婦女服用阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽的隊列研究中，研究了經GCs治療后的前3個月臨床骨折的基線發生率和隨后12個月骨折發生率。結果顯示與基線相比，臨床椎體骨折和非椎體骨折的發生率均明顯降低。另一項研究發現，與不使用阿侖膦酸鹽的老年患者相比，使用潑尼松和阿侖膦酸鹽的老年患者骨折風險顯著降低[21]。但是，有關雙膦酸鹽在GIOP中應用的安全性研究較少，服用GCs的患者可能由于并發癥和聯合用藥更容易受到不良反應的影響，同時雙膦酸鹽能夠通過胎盤，故在絕經前有生育需求的婦女中應謹慎使用。

2.2.2特立帕肽 GCs可抑制骨質形成，這為使用合成代謝藥物治療提供了理論依據。特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素N端1～34 片段，小劑量、間歇使用可刺激成骨細胞活性，促進骨形成[22-23]。同時，特立帕肽可以降低絕經后婦女骨折的發生率，根據給藥方式的不同，還能提高或降低骨密度[17]。在一項包含428例GCs誘導的骨質疏松患者的隨機、對照、雙盲研究中，分別采用皮下注射特立帕肽(20 μg/d)或口服阿侖膦酸鈉(10 mg/d)治療18個月，結果顯示在絕經前和絕經后婦女以及男性中特立帕肽治療后脊柱和髖部BMD均較口服阿侖膦酸鈉治療增加[24]。對此隨機對照試驗的擴展分析顯示，在36個月時，無論是在腰椎還是全髖關節，特立帕肽組BMD均較阿侖膦酸鈉組顯著增加，且椎體骨折發生率也較低，提示特立帕肽在改善GIOP骨質量方面有較好的療效[25]。有學者對特立帕肽和利塞膦酸鈉治療GC導致的骨質疏松男性患者的效果進行研究發現，18個月后，特立帕肽治療組患者的腰椎骨小梁體積顯著增加，骨強度也顯著改善[26]。在另外一項關于絕經后婦女的試驗中學者發現，24個月后，與接受利塞膦酸鹽治療的受試者相比，接受特立帕肽治療的受試者骨折發生率更低[27]。以上研究為骨折高危患者，特別是椎體骨折高危患者使用特立帕肽作為一線選擇提供了理論依據。妊娠和哺乳期婦女禁用特立帕肽，有生育需求的婦女進行特立帕肽治療時應采用有效的避孕措施。

2.2.3地諾單抗 地諾單抗是一種骨吸收抑制劑，能與核因子κB受體活化因子競爭性結合人核因子κB受體活化因子蛋白上的DE環結構，抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度[28]。對絕經后骨質疏松婦女進行的大型和長期隨機對照試驗表明，每6個月給予60 mg的地諾單抗，可以增加骨密度，降低椎體、髖部和非椎體骨折的發生風險[29-30]。一項納入795例GIOP患者的大規模隨機對照試驗對地諾單抗和利塞膦酸鹽的療效進行比較，結果發現經過12個月治療期后，地諾單抗組患者的腰椎BMD顯著增加[31]。無論納入年齡、種族、基線BMD T評分，以及初始GCs劑量和絕經狀態如何，在開始使用GCs和長期使用GCs治療的患者中均可見到BMD顯著增加。Iwamoto等[32]的研究也證實，地諾單抗可以增加GIOP患者的骨密度。地諾單抗是一種核因子κB受體活化因子配體抑制劑，其會影響胎兒生長，故妊娠期女性禁用。

2.3靶向治療

2.3.1自噬 近年來，大量研究表明自噬與破骨細胞、骨細胞、骨髓間充質干細胞和成骨細胞介導的骨穩態之間存在重要的相關性[33-35]。一般來說，所有細胞均存在生理自噬，以維持正常的細胞代謝和生存能力[36]。有研究證實，自噬可在體外誘導破骨細胞形成，破骨細胞中的降解酶和質子進入封閉的基底外側膜(皺褶邊緣)，溶解礦物質，使骨基質脫鈣[37-39]。目前，已有許多學者完成了通過調節自噬過程(依靠自噬的激動劑或拮抗劑)而實現疾病的治療，如腫瘤[40]、心力衰竭[41]以及神經退行性病變[42]。這些研究有助于進一步研究自噬在GIOP發病機制中的重要作用及其與GIOP治療之間的關系。目前，藥物研發主要集中在將自噬激動劑或拮抗劑和抗GIOP的一線藥物聯合，或聯合自噬的調控分子，如B細胞淋巴瘤/白血病-2[43]。未來，自噬可能成為一種創新的生物多樣性靶點，以用來治療GIOP。

2.3.2鍶 鍶具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，是治療骨質疏松癥的有效藥物[44]。鍶可以促進各種細胞類型的成骨分化，包括小鼠顱骨骨祖細胞，以及小鼠、大鼠和人骨髓間充質干細胞[45-49]。既往研究表明，鍶可以通過胞外信號調節激酶通路，抑制細胞內脂質的積累[50]。一項關于鍶對GIOP潛在影響的研究發現，經過地塞米松處理的小鼠胞外信號調節激酶磷酸化減少，而鍶處理重新激活了地塞米松處理的骨髓間充質干細胞的胞外信號調節激酶信號通路[51]。這些研究結果表明，鍶可以通過抑制骨髓間充質干細胞從成骨細胞向脂肪細胞的轉化，阻止骨功能受損，提高骨髓間充質干細胞的成骨能力。因此作為一種有效的分子靶點，鍶有望成為治療GIOP的理想藥物。

2.4其他治療

2.4.1益生菌群 腸道菌群與骨重塑之間的相互作用已被揭示。研究表明，微生物群影響骨骼生理，補充益生菌群可以預防雌激素缺乏引起的小鼠骨質疏松癥[52-53]。目前，一種公認的機制是益生菌群可以通過調節腸道通透性，從而調節T細胞和炎癥細胞因子。雖然該機制是否可以應用于GCs誘導的骨關節炎尚不確定，但是如果正在進行的人體試驗能夠復制這種效果，那么益生菌的使用可能是一種低成本的防止骨質流失的方法，且幾乎沒有不良反應。

2.4.2金槍魚骨 金槍魚骨被認為是一種副產品，主要由鈣和磷酸鹽組成，其分子式為Ca10(PO4)6(OH)2，在骨代謝方面較碳酸鈣[54]更有效。此外，金槍魚骨骼中的活性有機物質可以增加鈣的利用度，也可以防止病理性骨丟失[55]。在一項關于金槍魚骨粉的研究中，對經過地塞米松肌內注射的GIOP雌性小鼠采用金槍魚骨粉進行治療，10周后，通過微CT觀察發現，小鼠骨密度和骨微結構均有所改善[56]。因此，金槍魚骨粉可能成為緩解人類骨質疏松癥的潛在有效物質。

2.4.3托法替尼 托法替尼是一種有效的抗炎治療藥物，已成功用于治療類風濕關節炎患者[57]。它有助于減少類風濕關節炎患者的GCs，并已被證明可以抑制疾病的影像學進展[58-59]。在一項檢測托法替尼對骨再生過程影響的研究中，學者將人間充質基質細胞募集到骨折間隙、軟骨形成、成骨和破骨細胞形成的炎癥微環境中，在缺氧條件下進行分析，發現托法替尼呈劑量依賴性地增強了人間充質基質細胞的成骨分化，降低了破骨細胞的分化和活性，提示其對骨質疏松癥可能有積極作用[60]。

3 GIOP患者的管理

GCs過量會對肌肉質量和功能產生不良影響，為了對GIOP患者進行準確的治療和有效管理，美國風濕病學會指南[16]定義了三種骨折風險：高、中、低。其中高風險是為那些每天服用潑尼松2.5～7.5 mg的患者定義，標準為：≥40歲成年人，既往有骨質疏松性骨折病史，髖部或脊柱骨密度T指數≤-2.5，或常見骨質疏松性骨折骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)10年風險≥20%或髖骨骨折FRAX 10年風險≥3%。而GCs治療劑量>7.5 mg/d的患者會增加15%的常見骨質疏松性骨折風險和20%的髖骨骨折風險。中、低風險完全由FRAX定義，常見骨質疏松性骨折FRAX 10年風險為10%～19%和髖骨骨折FRAX 10年風險>1%，但≤3%為中度風險，常見骨質疏松性骨折FRAX 10年風險<10%，髖骨骨折FRAX 10年風險≤1%為低風險。在40歲以下的成年人中，高風險的標準是既往有骨質疏松性骨折病史，而中、低風險是根據骨密度定義。中度風險為髖骨或脊柱的骨密度Z值<-3或1年內骨質快速流失≥10%，此外也包括大劑量GCs使用較多(≥7.5 mg/d的GCs治療持續超過6個月)。

對于普通人群，基于雙膦酸鹽較唑來膦酸鹽或特立帕肽的成本更低，故推薦將口服雙膦酸鹽作為中、高風險個體的一線選擇。對于口服雙膦酸鹽禁忌或不耐受的患者，可靜脈注射雙膦酸鹽、特立帕肽或狄諾塞麥。鑒于特立帕肽相較阿侖膦酸鹽在骨密度和椎體骨折預后方面的優勢，也有學者建議在高危人群中將特立帕肽作為一線治療選擇，然而由于高成本和管理上的不便，特立帕肽實際多為二線用藥[61]。對于絕經后女性，若存在藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬[16]。雷洛昔芬是一種苯噻吩類化合物，是新概念抗骨吸收的非激素類藥物，屬于第二代選擇性雌激素受體調節劑，能起雌激素激動作用或拮抗作用，可使BMD增加，防止絕經后骨質喪失。但目前尚無研究證實特立帕肽、雷洛昔芬與患者的不良反應(下頜骨壞死和非典型股骨骨折)有關。

兒童的骨骼生長至關重要，對于兒童而言，體重增加，生長延遲和庫欣綜合征是長期口服GCs最常見的不良反應，但對6 817名兒童進行的調查數據分析表明，21%的兒童骨密度降低[62]。由于骨質在青春期晚期和成年早期達到高峰，所以直接或通過抑制下丘腦-垂體軸或性甾體激素的產生導致的生長遲緩，均會使兒童在成年時患骨質疏松的風險增加。因此，僅在患有骨質疏松性骨折且仍在長期使用GCs的兒童中，才應該考慮使用雙膦酸鹽，且在長期高劑量的治療中建議對骨密度進行“周期性評估”[63]。

對于老年GIOP，所有的指南均建議盡量減少GCs的劑量，提倡營養飲食，并有足夠的鈣和維生素D的攝入，以及一般的預防骨質疏松措施，如避免吸煙和家庭安全。國際骨質疏松癥基金會建議，所有年齡超過70歲，服用7.5 mg潑尼松龍或有骨質疏松性骨折的患者均應考慮進行骨質疏松癥治療；對于年齡為50～70歲的患者，國際骨質疏松癥基金會建議使用骨折風險評估工具得分來確定是否需要考慮進行骨質疏松治療[64]。

4 小 結

雖然學者已開發了更復雜的方法進行骨折風險評估，并提供了幾種有效的治療方案，但GIOP的臨床治療仍未達到最佳效果。目前，雙膦酸鹽是服用GCs的患者中使用最廣泛的骨保護藥物，但在高風險患者中使用特立帕肽和狄諾塞麥(如果獲得批準)作為一線選擇值得進一步研究。為了減少GIOP的發生風險，應當從藥物研發、新藥臨床試驗、確定當前規范治療方案等多角度考慮，采用綜合管理模式，提高GIOP的治療效果，減少藥物不良反應。