惡性纖維組織細胞瘤的診斷研究進展

趙子文，姜博，谷文光

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院骨三科，哈爾濱 150001)

惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)是中老年人中最常見的一種軟組織肉瘤[1]，于20世紀60年代首次由O′Brian和Stout[2]提出并加以描述。MFH多發于四肢(70%～75%)和腹膜后，且腫瘤通常出現在深筋膜或骨骼肌中。MFH分為原發性和繼發性兩種，約70%的原發性腫瘤見于年輕患者，而繼發性腫瘤大多出現在60～70歲，且繼發性腫瘤較原發性腫瘤侵襲性更強。它們與佩吉特氏病、纖維異常增生等潛在疾病密切相關[2]。一直以來，MFH的診斷與治療都是臨床工作的重點和難點，雖然當今臨床研究、分子遺傳學、免疫組織化學等技術飛速發展，但MFH的發病機制及其相關研究尚未取得重大突破與進展。目前，對于MFH的診斷主要依靠病理學的相關檢查，而抗癌治療的關鍵和前提是在腫瘤發病早期即可進行準確診斷，但由于MFH的病例分布密度小、影像學差異大且大多數臨床醫師對此病尚未有深入了解，故其早期診斷率較低，這極大地影響了MFH后期的治療及預后。雖然影像學檢查具有操作便捷、定位準確、檢查結果直觀等優勢，但目前國際上尚無關于MFH影像學明確診斷的統一標準，隨著影像學及診斷學的不斷發展，不同影像學檢查下MFH的表現將逐漸形成體系并達成共識。現就MFH的診斷研究進展予以綜述，以助于臨床進行更為早期、精確、高效的診斷，從而大幅提升MFH患者的治愈率并改善預后。

1 MFH的影像學診斷檢查

1.1X線檢查 由于X線成像原理的特殊性，導致X線對于軟組織腫瘤的診斷效果較差(除腫瘤組織內部存在鈣化區域外)，但X線仍可以作為原發性骨惡性纖維組織細胞瘤(primary malignant fibrous histiocytoma of bone，PBMFH)首選和良好的診斷手段。PBMFH的惡性程度高，易形成轉移且預后差，5年及10年生存率較低[3-4]。X線平片可對其病變的形態結構及其分期和預后提供非常重要的參考意義。

PBMFH在X線下的常見影像特征為：①多數病例可見偏心性蟲蝕樣或斑片樣溶骨性破壞，少數病例可見無結構性純溶骨性破壞，伴或不伴膨隆性改變；②溶骨區及軟組織腫塊內常見致密性殘留骨或鈣化影像；③當軟組織腫塊較大甚至超過骨質破壞區時，腫塊內多提示不規則的致密性殘存骨或鈣化影像，甚至出現少量囊性壞死灶；④病理性骨折及骨膜反應較少，如有骨膜反應通常以骨膜三角(Codman三角)為主[5],此時X線下可見洋蔥皮樣骨膜反應，伴或不伴有骨髓組織破壞。當發現Codman三角時，需與骨肉瘤進行鑒別診斷。在上述特征性影像中，長骨溶骨性破壞吸收伴鄰近軟組織腫塊影為PBMFH的典型性表現之一[5]。

在X線下，PBMFH也應與其他常見的骨腫瘤相鑒別：①骨肉瘤。對于40歲以上的患者，MFH與骨肉瘤在影像學上多難以鑒別，常需通過精準的病理學檢查，以確認和鑒別病變區內是否有腫瘤性骨生成。②原發性骨纖維肉瘤。原發性骨纖維肉瘤與溶骨性無結構型PBMFH存在類似的影像學改變，常需通過組織學檢查進一步確診。③溶骨性轉移瘤。該病發病年齡較大，患者常有原發性腫瘤病史，且多見于四肢軀干骨，常多骨發病[5]。

若患者具有四肢或軀干腫物并伴有惡病質，特別是在X線檢查發現有以上MFH特征性影像時，均應考慮MFH的可能性。可見，X線檢查在PBMFH的診斷中具有極大的診斷學價值，可為PBMFH的早期發現及診斷提供大量信息，同時也可為MFH的治療打下良好基礎。

1.2超聲檢查 目前，有關超聲運用于MFH診斷的報道相對較少，也缺乏足夠的病例樣本支持。由于MFH具有細胞成分多且結構復雜等特點，所以MFH在超聲檢查下的形態及回聲差異較大[6-7]，且大多表現為不規則形態。超聲下MFH多呈分葉狀，邊界多不清，內部多為低回聲，且腫瘤本身或外周可見數目不一的彩色血流信號。此外，MFH組織學特點不同，在超聲下的特點也不盡相同，如細胞成分較單一且內部無明顯分隔區或壞死區的MFH，超聲下多表現為較均勻的低回聲。有學者認為，判斷MFH良惡性的重要依據之一為腫瘤包塊與周圍組織的分界情況，如惡性程度較高的MFH常呈浸潤性生長，大多邊界不清，內部回聲不均勻，腫瘤實質及周邊可見豐富的血流信號等[8]。

臨床上，可用超聲檢測甲狀腺、乳腺、肝臟及脾臟等器官的MFH。同時，超聲還能根據腫物形態、回聲特征及周圍情況等特點，對體積較大的MFH做出初步診斷，特別是位于四肢及軀干的腫物。由于超聲操作便捷，可從不同角度、不同切面和不同方向進行探查，所以大幅度提升了對病灶的檢出率及定位的敏感性。隨著近年超聲的飛速發展，其對各層組織病變的檢出及組織與周邊關系的確認越發敏感和準確，未來超聲對MFH 的診斷將展現出更大的臨床意義。

1.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查 由于對臨床極具指導意義，MRI近年已逐步成為腫瘤診斷中最重要、最權威的影像學檢查手段。MRI可多方位成像并提供大量信息，有利于顯示腫瘤的范圍和來源，且對于腫瘤的檢出和鑒別較其他影像學檢查更為靈敏和特異。但MFH的MRI影像學特征常復雜多變，主要表現為不同形態的軟組織腫塊。此外，不同亞型MFH的MRI特征也不盡相同：①多形型MFH信號不均一，T1WI呈等信號或稍高信號，T2WI呈高低混雜信號，且瘤內可見壞死囊變區及低信號分隔；②巨細胞型MFH多表現為類圓形或卵圓形，分界較清，包膜相對完整，T1WI等信號或稍低信號，T2WI多為均勻高信號，分隔及壞死囊性變少見；③炎細胞型MFH形態不規則，邊界不清，信號混雜，增強后可見不均勻強化，瘤內常見壞死囊性變區，瘤周可見不同程度水腫。特別是當腫瘤發生廣泛壞死出血時，容易誤診為軟組織血腫[9-10]。另有學者發現，腫瘤包膜與MFH的惡性程度高度相關[11]，且軟組織腫瘤內的低信號分隔提示腫瘤更高的惡性潛能[11-12]。有文獻表明，脂肪肉瘤、乳腺癌等其他腫瘤中也可見低信號分隔[13-14]。可見，低信號分隔并非MFH的典型MRI特征。此外，化療后患者的腫瘤中常見液化壞死區，MRI提示長T1、長T2信號。在全世界范圍內，MRI一直作為MFH診斷、術前評估以及檢測術后復發情況的重要檢查手段，無論對于四肢、軀干或腹腔臟器的MFH均具有不可取代的地位和作用。因此，當發現可疑MFH患者時，建議增加MRI影像學檢查進行明確診斷或鑒別。

1.4CT檢查 CT檢查可經過圖像重建，清晰顯示病灶的輪廓、密度、形態以及液化、鈣化、壞死等軟組織的內部情況，并可明確提示病變與鄰近結構的關系。對于具有軟組織腫塊的MFH病例，CT檢查可清晰地顯示腫塊完整形態、內部致密灶以及囊性壞死灶等。

MFH的常見CT影像表現為卵圓形、不規則形或分葉狀的軟組織腫塊，其組織成分較復雜，多呈等、低混雜密度。團狀腫瘤血管影可在少數腫塊內部或外部分被發現，病變一般不累及相鄰骨組織。較小腫塊常邊界清晰，邊緣光滑，密度均勻，這可能與完整包膜相關[15]。MFH多呈膨隆性生長，腫瘤包塊不斷增大，甚至可侵犯鄰近組織。在腦、縱隔、肺、腎臟的原發性MFH病灶中，常可見黏液成分、出血或壞死，這在CT上多表現為非均質性強化的軟組織腫塊[16]。腹部MFH，尤其是星形-多形型MFH，在CT上多表現出化生和鈣化現象，但Akatsu等[17]認為，鈣化并不是鑒別MFH與其他腫瘤的特征性特點。在增強CT下，腫瘤實質多表現為外周性中等強化信號，壞死區內的實質部分呈間隔性偽足樣或棉絮樣改變，而動靜脈期均發生強化，呈“快進慢出”特點。頭頸部MFH較少見，多發現于老年患者，且可能與患者接受放療有關。其中，頭頸部炎性MFH在雙期增強CT中常表現出明顯且長時間的強化[18]。CT對于MFH的診斷具有非常重要的參考價值，尤其是對發生于老年患者的軟組織腫塊以及腹腔臟器病變等；此外，了解MFH分型有助于臨床醫師更加全面深入的進行診斷分析。

1.5正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)-CT檢查 傳統的X線、CT或非對比MRI等單模態成像方法，由于缺乏全身代謝信息，其診斷價值相對有限。且腫瘤發生初期僅有代謝異常的改變，常規檢查難以發現早期的腫瘤，而PET-CT不僅可快速獲取多層面斷層影像、三維定量結果,還能從分子水平動態觀察到代謝物在機體內的生理生化變化。因此，PET-CT能夠憑借其優勢發現早期腫瘤，為患者贏得寶貴的治療時間。英國皇家放射醫學會聯合英國皇家病理學會的循證指南(2016)建議，應用18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT對MFH的分期進行診斷[19]。在原發性MFH中,18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT多表現為腫瘤周圍葡萄糖代謝異常升高而中央壞死區明顯降低。而發生于四肢尤其是股骨下端的MFH，99Tcm-亞甲基二膦酸鹽病灶多呈異常放射性濃聚且病灶中央多伴有大小不等、放射性分布的稀疏缺損區。可見，99Tcm-亞甲基二膦酸鹽-單光子發射計算機斷層顯像-CT或18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT掃描對MFH的分期及異常部位轉移性疾病的診斷具有非常重要的意義[20]。同時，PET-CT還可通過指導精確活檢以及優化手術方案，在MFH的診斷和治療中發揮至關重要的作用[21]。

2 MFH的組織病理學檢查

2.1病理組織學檢查 病理組織學檢查作為多數疾病診斷的金標準，對MFH的診斷以及判定分級和分期具有重要作用。MFH的顯著生物學行為為易出現局部復發、轉移發生率高、預后較差。根據細胞性、多態性、壞死和有絲分裂活性，MFH可分為高分化低等級類型、中分化中等級類型和低分化未分化高等級類型。根據組織學特點，常將MFH分為5種類型，分別為星形-多形型、黏液樣型、巨細胞型、炎癥型和血管瘤樣型[15]，其中以星形-多形型最為常見[22]。光鏡下，MFH細胞成分復雜，主要由成纖維細胞樣細胞、單核或多核瘤巨細胞、組織細胞樣細胞以及炎癥樣細胞等以不同比例混合組成，病理性核分裂象多見，少量病例可見炎性肉芽組織，且在腫瘤間質中多發現大量血管和膠原纖維[23]。MFH的病理學診斷標準如下，且前4項為必要條件：①存在多樣性腫瘤細胞；②異型成纖維細胞與組織樣細胞共存；③存在異常核分裂象；④富含膠原纖維組織；⑤大量反應性炎癥細胞；⑥存在輻狀排列的成纖維細胞。MFH病理形態的多樣性以及不同亞型所表現出的不同病理特征，均明顯增加了病理組織學診斷MFH的難度。但在病理組織學檢查下所觀察到的組織學形態常被建議作為診斷MFH的可靠依據[23]。

2.2免疫組織化學檢查 目前，針對MFH中各組分的來源、特性以及分化特點普遍存在以下3種不同觀點：①來源于組織細胞，其中部分向成纖維細胞分化；②來源于原始間葉細胞，且同時雙向分化為組織細胞和成纖維細胞；③來源于原始間葉細胞，但僅部分向成纖維細胞分化，與組織細胞無關[24-25]。上述3種MFH細胞的波形蛋白表達均呈陽性，說明該細胞成分均為間葉組織來源。此外，學者還發現僅40%的組織細胞樣MFH細胞表達特異性較強的CD68 (KP-1、PG-M1)，而約20%的成纖維細胞樣MFH細胞呈陽性表達，表明MFH是一種起源于原始間葉細胞、具備向組織細胞和成纖維細胞進行雙向分化能力的肉瘤[26]。除組織形態學的特征外，許多細胞標志物可在MFH細胞中陽性表達，如波形蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、CD34和CD68等。但這些標志物的表達并非特異性，也并非指向特定譜系[27]。由于MFH與多種軟組織肉瘤均表達以上標志物，故MFH還應與其他多形性病變進行鑒別診斷，如多形性脂肪肉瘤和多形性橫紋肌肉瘤等。其中，多形性脂肪肉瘤常無席紋狀結構且具有良好分化的脂肪組織，多形性橫紋肌肉瘤在組織學檢查中易觀察到橫紋結構[16]。對于結節的穿刺活檢也可以幫助臨床醫師診斷疑難病例。通過電子顯微鏡可發現，MFH細胞具有組織細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞等的超微結構特征[28-31]。

3 小 結

研究表明，包括肉瘤在內的實體惡性腫瘤的腫瘤細胞被認為是源自良好分化的正常細胞(上皮細胞、成熟的結締組織細胞等)，通過多次基因組改變或破壞而導致致癌基因活化或抑癌基因失活，該過程加速了惡性表型的增殖，并進一步促進腫瘤的發生和發展[32]。同時也有研究表明，腫瘤的進展通常與已知細胞的周期調控通路[如Rb、p53和(或)它們的上游/下游靶標]異常密切相關[33]。

MFH作為一種侵襲性較強的人類腫瘤，具有局部復發及轉移擴散的巨大潛力[34]。因此，及時、精準的早期診斷是一切治療的基礎和前提。然而，對于MFH的診斷尚未形成標準統一、特異性強、準確性高的完整體系或方案。因此，未來應從遺傳學、分子診斷學等多個方向，不斷探索MFH的相關基因、調控蛋白以及分子通路等，積極探尋特異性強、敏感性高的檢查手段，以為MFH的診斷和治療提供新方法。