幽門螺桿菌感染的診療進展

毛家琪，莊麗維

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院消化內科,哈爾濱 150001)

數據調查顯示，我國成人幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)檢出率為40%～60%,即半數左右的人有Hp感染，感染人群基數大[1]。Hp感染作為一種感染性疾病，隨著不良的飲食、生活習慣進行感染傳播，而Hp感染在不通過藥物治療的情況下很難自愈，但人們對于Hp感染不夠重視，診療意識欠缺，治療依從性差，仍需要醫務工作者加強相關宣教工作，督促患者進行Hp診斷檢查，必要時積極治療。在診斷方面，目前Hp檢測方法有多種，每種方法的敏感性和準確性不同，在選擇上需根據臨床需要采取最適宜的檢測方法。在治療方面，根除治療Hp的藥物種類較多，不同個體對不同藥物的耐受力不同，受藥物不良反應影響的程度也不同，治療獲益情況需要進行合理評估。我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》(以下簡稱第五次共識)不主張所有感染患者均進行根除治療[2]，在臨床工作中應嚴格掌握根除指征，避免過度治療。在方案選擇上，雖然目前根治方案較多，但每種方法均存在優缺點，隨著Hp對抗生素的耐藥率逐年上升，根除治療難度也不斷增加。因此，Hp感染一直是倍受國內外學者關注的熱點?，F就Hp的診治進展進行綜述。

1 Hp的診斷方法及選擇

隨著Hp診斷技術的不斷進展，出現了多種檢測方法，可以更準確、快速地進行感染診斷。但不同方案的適用條件存在差異，診斷的準確性也受到諸多因素的影響，很多藥物可以造成Hp假陰性的結果，因此臨床要求在進行檢測前(血清學和分子生物學檢測除外)，均要求質子泵抑制劑(proton-pump inhibitor，PPI)停用2周，其他抗菌藥物、含鉍制劑、一些具有抗菌效果的中藥及中成藥等需停用4周以上[3-4]。已經進行根除治療的患者，均需要進行治療后檢測評估以確認Hp是否徹底根除，檢測時間則建議在療程結束后4～8周進行[5]。

1.1侵入性檢測方法 ①內鏡檢查：一項直觀而準確的檢測方法，臨床應用已有多年。內鏡檢查包括放大成像、內鏡窄帶成像術、智能分光比色系統、高清智能電子染色等。這些檢查技術通過在內鏡下視及的直接、間接的表征，如胃小凹和匯集小靜脈等改變可確診Hp感染[6],并可在相應表征部位進行組織樣本取材，再進行活組織染色或尿素酶檢測，提高檢出率[7]，取材組織也可用于其他臨床試驗及研究。內鏡檢查的缺點是診斷準確性受操作者影響較大，其特異性仍需要大量臨床試驗的驗證、支持，對內鏡醫師的經驗及操作水平等也有較高要求，暫不推薦常規應用。胃黏膜標本直接涂片染色法被認為是Hp感染的各項直接檢查中的金標準，影響其準確性的因素較多，除上述一些藥物的應用外，在樣本方面，取材位置、數量和大小均會造成影響，此外該方法的準確性還與染色方法、病理科醫師的經驗有關[3]。②快速尿素酶試驗：臨床診斷Hp感染最實用的侵入性檢測方法，我國第五次共識提出，若患者無胃鏡下活組織檢查的禁忌證，在行胃鏡檢查時，優先推薦選用快速尿素酶試驗進行檢測，因消化不良癥而進行胃鏡檢查的患者無論是否存在黏膜病變均要求進行Hp檢測[2]。③分離培養Hp：該方法可得到Hp的單個菌株，得到的菌株可以進行后續表型和基因型特征分析試驗，還可進行抗菌藥物的敏感性試驗，進一步指導用藥[8]，缺點是分離培養價格昂貴、耗時較長，樣本獲取、培養環境、保存時間、培養操作方法等均會影響分離培養結果的準確性,因此不推薦作為Hp的常規診斷方法[4,9]。

1.2非侵入性檢測方法 與侵入性檢測方法相比,非侵入性檢查方法在臨床應用更為廣泛，具有方便、廉價、快速，且易于操作的特點，但診斷精確度受到諸多藥物(如抗生素、鉍劑和某些中藥)的影響，此外測試反應時間等因素也會影響檢測結果[10]。非侵入性檢測方法包括：①同位素標記的13C、14C尿素呼氣試驗，該方法方便快速，是確診Hp感染最為常用的非侵入性方法，其靈敏度和特異度均在90%以上[11]。我國第五次共識指出，在臨床應用的各項非侵入性Hp檢測方法中，尿素呼氣試驗是用于Hp感染診斷及根除治療后評估的首選[2]，該方法的缺點是當有出血時會影響結果的準確性，而胃中存在其他產尿素酶的細菌時，則會引起假陽性結果。②糞便Hp抗原檢測，這也是一項較為常用的檢測方法，其中單克隆抗體、酶免疫法的結果更可靠，新型的單克隆免疫層析Hp抗原檢測較傳統單克隆檢測的診斷敏感性、準確性更高[12]。但糞便Hp抗原檢測的準確性受到藥物及出血等因素的影響[3,13]。我國兒科學研究協會推薦將Hp抗原檢測用于兒童的Hp感染前診斷及感染后復查[14]，在成人Hp檢測中并不推薦常規應用，可作為診斷及根除治療后評估的備選方案。③血清學檢查，該方法的應用也十分廣泛，不同的血清學試驗特異性和敏感性存在差異[15]。胃蛋白酶原與Hp相關抗體的檢測已被用于臨床預測胃癌的高風險人群[16]。血清學試驗是一項高敏感性的試驗，其診斷準確性不受出血、胃萎縮、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、抗菌藥物及PPI使用的影響，可作為優先考慮方案[2],但不能區分新近感染和既往感染，也不能用于根除治療的評估等。④以聚合酶鏈反應為代表的分子生物學檢測技術，這種方法可在核酸水平進行檢測，并對患者進行核酸數量定量，還可對特定定位點的耐藥基因的突變進行檢測。在指導Hp根除治療的用藥方面，該方法可靈敏地檢測到數量減少而并未根除的Hp，進而調整用藥、延長療程直至完全根除[17]，因此在Hp感染的診斷、指導用藥以及進行流行病學回顧性研究等方面應用廣泛。

2 Hp的根除治療指征

Hp相關胃炎是一種感染性疾病，根除治療有諸多益處。在消化性潰瘍治療方面，根治Hp可加速潰瘍的愈合，預防潰瘍復發，減少并發癥的發生。此外，根除Hp還可防治相關消化不良，并且可降低胃癌的發生風險。但是否所有感染患者都需要進行根除治療，國內學者意見不一。我國第五次共識報告將Hp的根除指征做出以下明確的表述，Hp感染的患者在有消化性潰瘍和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤時強烈推薦根除治療，提出了Hp感染的慢性胃炎患者如伴消化不良癥狀時也應進行根除治療，此外萎縮性胃炎、胃糜爛、胃大部切除術后、PPI長期服用史、胃癌家族史、計劃長期服用阿司匹林等非甾體抗炎藥的患者均推薦實施根除治療[2]。老年(>70歲)患者對藥物的耐受性較差[18]，出現藥物不良反應的風險也相應增加[19]，根除治療Hp在預防胃癌風險方面獲益降低，需要評估獲益及風險后個體化處理。因為兒童對藥物不良反應耐受能力低，依從性差，可供選作根除治療的抗生素種類較少，細菌感染引發嚴重疾病的風險較低，即使根治成功后再感染率也相對較高[2]，因此兒童患者在Hp根除指征方面應相對從嚴。

3 Hp的根除治療方案

臨床常用的Hp根除治療方案有三聯療法、含鉍劑四聯療法、序貫療法、伴同療法、在三聯的基礎上加用益生菌或中藥及中成藥療法等，各方法根除效果及優劣不一，在方案選擇上需要了解當地抗生素的使用情況以及Hp對各種抗生素的耐藥情況，再根據患者個體情況選擇則最合適的治療方案。

3.1三聯療法 標準三聯療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)曾是全世界推薦使用范圍最廣的根除治療方法，但由于該方案的長期使用，克拉霉素或甲硝唑的耐藥率逐漸增加，隨之根除率逐步降低。馬斯特里赫特V(Maastricht-V)共識中提出了該方案的替代治療方案，即非鉍劑四聯(PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)[3]。我國第五次共識推薦，如需要選擇含有克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星的三聯方案(無論初次治療或補救治療)，均應進藥物敏感試驗[2]。此外，還有PPI+左氧氟沙星+呋喃唑酮的方案，但呋喃唑酮的不良反應(潛在的致癌作用、大劑量應用可引起多發性神經炎)影響該方案的使用[20]。相關數據顯示Hp對左氧氟沙星耐藥率為20%～50%[21]，但有研究提出，該方案在補救治療時可獲得較好的根除效果，含有利福布汀的方案(常見為PPI+阿莫西林+利福布汀)能獲得較高的根除率[22]。然而利福布汀的不良反應較為明顯(如視覺異常、橫紋肌溶解)，因此多用作補救治療方案。

3.2含鉍劑四聯方案 含鉍劑四聯治療是目前廣受推崇的一線治療方案。我國第五次共識指出，含鉍劑的四聯方案(PPI+鉍劑+兩種抗生素組合)是首選的經驗性根除Hp治療方案[2]。國內一些研究又增加了阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環素兩種抗生素組合[23-24],四環素與左氧氟沙星的組合也被證實有效[25]。14 d方案可獲得滿意的根除率，達85%以上，因此也是大多數研究的療程選擇,而在傳統的三聯方案中加入鉍劑后，其根除率也能獲得提高[23,26-27]。在含鉍劑四聯方案中，克拉霉素和左氧氟沙星這兩種藥物應盡量避免重復使用[28]。呋喃唑酮的耐藥率較低，但呋喃唑酮的不良反應(如潛在的致突變、致癌風險，引起多發性神經炎)可能會影響相關方案的應用。由于左氧氟沙星耐藥率較高，初次治療一般不選用含有該藥物的方案，可作為補救治療的備選方案[3，28]。

3.3伴同治療 伴同治療是常見的非鉍劑四聯方案之一，是指用PPI+甲硝唑+阿莫西林+克拉霉素組成方案，療程為10～14 d，該方案可以部分克服Hp的耐藥問題，有可能達到與含鉍劑四聯相近的根除率。在克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥達15%以上時，很難獲得令人滿意的根除效果，因此Maastricht-V共識并不推薦[3]。在我國大部分地區，克拉霉素及甲硝唑的耐藥率普遍較高，這將對伴同治療療效造成影響，我國第五次共識并不推薦其作為抗Hp的一線治療方案[2]。而含鉍劑四聯方案中，由于鉍劑安全性高，不會產生耐藥，優勢明顯。

3.4序貫療法 序貫療法是以不同組合可用的抗生素為基礎的新型治療方法。經典的序貫療法首先采用PPI+阿莫西林二聯治療5 d或7 d后，再應用PPI+克拉霉素、甲硝唑治療5 d或7 d。該療法多用于一線初次治療，其機制考慮是阿莫西林減少細菌對抗生素的外排作用，提高細胞中抗生素的濃度，從而改善根除效果[29]。有研究表明，序貫療法較標準三聯療法療效顯著，且成本較低、藥物不良反應較少，但其有效性和安全性尚缺乏大樣本試驗的驗證，根除Hp的具體機制也有待進一步探索，我國第五次共識推薦將該方案作為克拉霉素高耐藥地區的經驗性一線治療方案[2]。

3.5混合療法 混合療法是新提出的一種治療方案，結合了序貫療法和伴同療法兩種方案，一般是采用PPI+阿莫西林治療7 d后，再改用PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑繼續治療7 d。不同地區的根除效果受耐藥性影響也存在差異，也有相關研究數據顯示其根除效果較好[29]，分析原因可能與該方案阿莫西林使用療程長、同時應用3種抗生素有關，但該治療方案與序貫療法均會受到Hp對克拉霉素及甲硝唑耐藥性的影響。研究顯示，在Hp對上述兩種藥物的雙重耐藥達9%以上時，該方案的根除效果會受到顯著影響，其根除率可能不到90%[20]，因而臨床不作為首選，僅在耐藥率低的地區考慮采用。

3.6根據藥物敏感試驗指導治療 Hp感染作為一種感染性疾病，在有藥物敏感試驗結果的指導下，理論上能夠獲得更好的根除效果。國內外相關指南也都推薦對2次根除治療失敗的患者進行Hp培養及藥物敏感試驗，根據結果有針對性的用藥[2-3]。臨床可以選擇對Hp敏感的抗生素再結合PPI+阿莫西林治療，對不同患者采取個體化根除方案。研究表明，藥物敏感試驗指導的治療方案較經驗性用藥方案根除效果更佳[30]。藥物敏感試驗指導治療方案是目前已知的行之有效的Hp根除方案之一，但受不同地區經濟、技術條件等因素的影響，國內尚未廣泛開展Hp培養及藥物敏感試驗，該方法在臨床上受到限制。

3.7其他 臨床研究治療顯示在原有方案基礎上輔以益生菌可減少藥物的胃腸道反應，提高患者的依從性[2]，而對于能否提高Hp根除率仍存在爭議，在菌株選擇、使用時機等方面尚需進一步研究。中藥有調節脾胃、改善癥狀、提高黏膜防御功能、促進微循環、加速胃黏膜充血、使之盡快愈合等效果。在四聯基礎上輔以中藥治療可以使Hp根除率得到提高，中藥或中成藥中有相關藥效的藥物種類較多。研究顯示，甘草、黃芩、黃連、延胡索、蒲公英、半夏等藥物對Hp具有殺滅和抑制作用[31]。而口腔中Hp的定植是否會對胃內Hp根除治療的療效產生影響，各研究觀點不一，對于多次根治效果不佳或治療后再次感染的患者，可以在根除治療的同時進行口腔潔治。

4 小 結

Hp感染的診斷及根除治療一直以來都是備受國內外學者關注的熱點，在感染的診斷方面，目前尚無檢測的金標準，方法選擇需要考慮各種方法的優缺點、可操作性，然后根據臨床目的以及患者個人臨床狀況選取最合適的檢測方法。在根除治療方面，首先應嚴格掌握Hp根除指征，其次需根據當地用藥及抗生素耐藥狀況再結合患者個人情況選擇最合適、最有效的根除方案。另外，還應進行Hp疫苗研制、積極開發新的治療藥物，以降低Hp感染率、減少耐藥的發生。目前Hp的治療形勢依然十分嚴峻，Hp感染率較高，根除治療受耐藥的影響也面臨新的挑戰，仍需廣大研究學者和醫務工作者進一步研究。