艾曲波帕在血小板減少中的應(yīng)用進展

張巖，付玥玥，李麗敏，周晉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

造血干細胞在細胞因子等作用下分化為成熟巨核細胞并釋放血小板。血小板正常范圍為(125～300)×109/L,低于正常值下限即為血小板減少癥。常見的血小板減少的病因有血小板生成減少、血小板破壞增加、血小板成熟障礙等，目前的治療包括控制原發(fā)病、免疫抑制劑、輸注血小板、調(diào)節(jié)細胞因子等。血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是一種主要由肝臟細胞產(chǎn)生的肽類細胞因子，通過Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)信號通路作用于巨核細胞生長發(fā)育的每個階段，是血小板生成過程中最重要的調(diào)節(jié)劑[1-2]。1994年第一代TPO制劑聚乙二醇化人巨核細胞生長發(fā)育因子問世，但因其將人類TPO中332個氨基酸截斷為165個氨基酸，成為另一種非糖基化的TPO，導(dǎo)致在臨床試驗中產(chǎn)生了中和抗體，最終停止試驗[3]。2005年第一代TPO制劑重組人TPO上市，重組人TPO與內(nèi)源性TPO氨基酸的結(jié)構(gòu)和功能一致，對治療血小板減少疾病均有一定效果,但該藥使用存多次注射操作不便、長期使用價格昂貴等弊端。2008年第二代TPO受體激動劑艾曲波帕、羅米司亭上市，艾曲波帕與內(nèi)源性TPO結(jié)合位點不同，不與其競爭受體并協(xié)同TPO發(fā)揮作用,可有效升高血小板計數(shù)[4]。艾曲波帕目前用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、再生障礙性貧血、丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少，其他疾病應(yīng)用少見。現(xiàn)就艾曲波帕在血小板減少中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 艾曲波帕的作用機制

艾曲波帕是一種小分子口服非肽類化合物，與TPO功能相似但結(jié)合位點不同，TPO與TPO受體胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過激活JAK2/STAT1、JAK2/STAT3、JAK2/STAT5、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、Ras/促分裂原活化的蛋白激酶等信號通路促進巨核細胞增殖、分化及血小板生成，艾曲波帕與跨膜結(jié)構(gòu)域的TPO受體結(jié)合激活JAK2-STAT3、JAK2-STAT5信號通路促進血小板生成，但不能激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路[5-6]，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路對血小板聚集功能起重要作用[7]，艾曲波帕不影響血小板聚集等功能。艾曲波帕不與內(nèi)源性TPO競爭TPO受體、不產(chǎn)生TPO抗體且能增加TPO的效應(yīng)[8]。羅米司亭是一種TPO模擬肽，與內(nèi)源性TPO競爭性結(jié)合巨核細胞表面的TPO受體，從而起到促進血小板生成的作用[9]。雖然這兩種TPO受體激動劑均能刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進巨核細胞生成，但有研究表明艾曲波帕對下游信號通路的活化能力高于內(nèi)源性TPO及羅米司亭，并可增強巨核細胞的存活及抗凋亡作用[10]。

2 艾曲波帕的臨床應(yīng)用

2.1ITP ITP是一種自身免疫性疾病，其特點是血小板生成減少、破壞增加，導(dǎo)致血小板計數(shù)減少。目前一線治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白沖擊治療，如果患者對一線治療無效或需要持續(xù)治療被稱為難治性ITP，二線治療包括利妥昔單抗、TPO受體激動劑、脾切除、細胞毒性藥物等。艾曲波帕作為第一種被批準(zhǔn)用于ITP治療的口服血小板受體激動劑，因不產(chǎn)生TPO抗體且不影響血小板的聚集和活化,可安全有效地升高血小板而被廣泛應(yīng)用。

?ekdemir等[11]對285例成人慢性ITP患者進行統(tǒng)計，根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整艾曲波帕劑量：起始劑量為50 mg/d,治療2周后，若血小板計數(shù)<30×109/L，劑量增加至75 mg/L；若血小板計數(shù)為(150～250)×109/L，劑量減少至25 mg/d；若血小板計數(shù)>250×109/L則停藥，共監(jiān)測8周。結(jié)果顯示，治療總有效率為86.7%(247/285)：60歲以上總有效率為89.7%(61/68)、80歲以上總有效率為83%(10/12)，常見的不良反應(yīng)為頭痛、無力、肝毒性、血栓,在治療過程中患者的膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶會有短暫性升高，但無須停藥治療。表明艾曲波帕可有效治療成人慢性ITP,治療后的最大血小板計數(shù)越高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大。

李豪[12]對兒童慢性ITP患者療效進行Meta分析，共納入261例1～17歲的ITP患者，分為189例艾曲波帕與安慰劑對照組及102例羅米司亭與安慰劑對照組，艾曲波帕組有效率為62%，其安慰劑為23.5%；羅米司亭組總有效率為77.46%，安慰劑組為12.9%，表明艾曲波帕及羅米司亭治療兒童慢性ITP均有效，羅米司亭的有效率略高于艾曲波帕。羅米司亭在治療過程中不良反應(yīng)較多，如惡心、頭痛、嘔吐等，但不影響臨床治療。艾曲波帕的不良反應(yīng)包括貧血、肝功能損害、牙齦炎等，但未發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化、血栓形成等嚴重不良反應(yīng)，艾曲波帕及羅米司亭的不良反應(yīng)無明顯差異，但納入文獻量少，樣本量小，且全部試驗地點均在國外，存在地區(qū)局限性，對于我國的臨床數(shù)據(jù)需要進一步收集及分析。

以上試驗證明，艾曲波帕可以安全有效地治療兒童及成人慢性ITP，最常見的不良反應(yīng)為輕度肝功能損害，無須藥物治療，雖然血小板計數(shù)升高并未促進血栓形成，但為了降低血栓形成的風(fēng)險，W?rmann[13]建議患者血小板計數(shù)維持在(50～100)×109/L,無須達到正常范圍。

2.2骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS) MDS是一種惡性克隆性疾病，其特征是骨髓增生異常、造血功能低下、外周血細胞減少，有轉(zhuǎn)化為急性白血病的傾向。低危MDS患者血小板減少的發(fā)生率約為12%，高危難治MDS患者的血小板減少發(fā)生率為40%～65%[14]。去甲基化藥物作為MDS的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物，在化療期間常因為血小板減少而減量或停用藥物，血小板減少被認為是一個獨立不良的預(yù)后影響因素。

Komrokji[15]將90例低危組患者按2∶1隨機分為艾曲波帕組(59例)和安慰劑組(31例)(輸注血小板)，艾曲波帕的劑量為50～300 mg/d，治療終點是使用艾曲波帕第24周時的血小板計數(shù)>100×109/L、無出血。治療結(jié)束后艾曲波帕組及安慰劑組分別有28例及1例發(fā)生血小板反應(yīng)(48%比3%)。治療過程中艾曲波帕組的出血事件少于安慰劑，證實該藥治療有效、可降低出血風(fēng)險。艾曲波帕組59例患者中4例發(fā)生急性髓系白血病轉(zhuǎn)化、3例發(fā)生細胞遺傳學(xué)改變：安慰劑組分別為1例和4例，雖然未檢測到艾曲波帕增加MDS患者進展及轉(zhuǎn)化的證據(jù)，但對于艾曲波帕作為TPO受體激動劑是否會促進髓系白血病細胞上TPO受體發(fā)生增殖導(dǎo)致疾病進展等問題，需要進一步研究證實。

Svensson等[16]對12例高危MDS患者通過艾曲波帕與阿扎胞苷聯(lián)合治療，所有患者血小板計數(shù)<75×109/L，艾曲波帕劑量為50～200 mg/d，治療3個周期，治療結(jié)束后9例患者血小板減少得到改善、4例患者達到完全緩解，當(dāng)艾曲波帕劑量在200 mg/d以內(nèi)時，無不良反應(yīng)發(fā)生，包括3例有深靜脈血栓病史患者也未出現(xiàn)血栓事件。2例患者因病情需要，藥物劑量增加到300 mg/d,分別出現(xiàn)皮疹及深靜脈血栓，所有患者均未出現(xiàn)疾病進展、骨髓纖維化表現(xiàn)。表明艾曲波帕(每日劑量<200 mg)聯(lián)合阿扎胞苷治療高危MDS患者安全有效，但試驗中未檢測骨髓中網(wǎng)硬蛋白是否增加及其與骨髓纖維化疾病進展的關(guān)系，血栓形成與血小板計數(shù)的關(guān)系均需要更大規(guī)模的臨床試驗進一步討論。

另一項研究將29例去甲基化藥物治療失敗的MDS患者分為兩組：A組(7例)采用艾曲波帕單藥治療，B組(22例)采用去甲基化藥物聯(lián)合艾曲波帕治療，艾曲波帕劑量為200 mg/d,連續(xù)治療28 d。結(jié)果顯示，B組1例患者出現(xiàn)細菌性敗血癥無法納入，共3例血小板減少得到明顯改善，A組有6例、B組15例患者病情穩(wěn)定無反應(yīng)，剩余4例患者在8周內(nèi)疾病有進展，28例患者的中位生存為12個月[17]。艾曲波帕聯(lián)合地西他濱較單純地西他濱治療效果更佳的機制可能是艾曲波帕主要誘導(dǎo)S期或G0/G1期細胞周期停滯，而地西他濱阻止S期或G2/M期細胞周期,艾曲波帕聯(lián)合地西他濱對細胞周期停滯具有協(xié)同作用，且艾曲波帕協(xié)同促進地西他濱對抗細胞內(nèi)的活性氧類作用，加劇白血病細胞的死亡[18]。

以上試驗表明，艾曲波帕可以安全有效地改善低危、高危、難治MDS患者的血小板減少，隨著疾病進展，治療效果逐漸下降。由于試驗數(shù)據(jù)有限，艾曲波帕劑量范圍與安全性、有效性的關(guān)系需要進一步臨床探究。

2.3再生障礙性貧血 再生障礙性貧血是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭疾病，其特點是骨髓造血抑制、外周血細胞減少。目前主要治療方法是免疫抑制劑、抗胸腺細胞球蛋白、環(huán)孢素、造血干細胞移植等。雖然這些治療方案有很好的效果，但仍存在局限性，如患者不能耐受免疫抑制劑、約有30%的患者經(jīng)抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素治療后復(fù)發(fā)、因年齡等因素不能接受造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)等，輸血是最常見的支持治療，長期輸血帶來許多隱患，安全有效地提高血常規(guī)成為主要問題。艾曲波帕因分子量小于內(nèi)源性TPO,促進造血干細胞增殖效果更顯著[19]，于2014年被批準(zhǔn)用于治療重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)。

Yamazaki等[20]對21例難治性SAA患者給予艾曲波帕治療，所有入組患者治療前平均血小板計數(shù)為11.5×109/L,并且均接受過一次以上的再生障礙性貧血治療，艾曲波帕劑量25～100 mg/d，觀察6個月后各系血細胞改善情況。6個月后，21例患者中有18例患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中10例患者至少有一系細胞得以改善。9例患者繼續(xù)治療6個月，在第12個月所有患者均有一系以上細胞的改善。試驗中最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎(38.1%)和肝功能異常(28.3%)。輕度不良反應(yīng)較為常見，不影響疾病的治療。另有幾例患者連續(xù)骨髓活組織檢查中的造血干細胞數(shù)量逐漸趨于正常，驗證了NIH試驗[21]假設(shè)：艾曲波帕可能通過刺激靜止的干細胞促進造血干細胞和祖細胞增殖，從而恢復(fù)骨髓造血，這意味著停用藥物治療后，存在長期血液學(xué)改善的可能。

Ecsedi等[22]回顧性統(tǒng)計了134例復(fù)發(fā)/難治的SAA患者，艾曲波帕劑量為25～450 mg/d,藥物的總體有效率為62%，其中17.9%完全緩解、26.8%部分緩解、17.3%最低有效,并未發(fā)現(xiàn)明顯的細胞遺傳學(xué)改變,但該項統(tǒng)計未能顯示SAA患者艾曲波帕劑量與其療效的關(guān)系，需要進一步臨床試驗。

上述研究證明，艾曲波帕可以增加SAA患者造血干細胞數(shù)量、改善SAA患者的血液學(xué)完全緩解率[23]，對SAA患者療效顯著，但艾曲波帕聯(lián)合免疫抑制劑是否可以作為復(fù)發(fā)難治SAA患者的挽救手段及艾曲波帕安全范圍內(nèi)的有效劑量仍需要深入探究。

2.4HSCT HSCT后血小板減少的發(fā)生率為5%～37%[24-25]，與移植相關(guān)死亡率呈正相關(guān)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療指南。移植后血小板減少大體分為兩種：①持續(xù)性血小板減少，HSCT后外周血中除血小板外其余血細胞均恢復(fù)正常，沒有明確原因的情況下，血小板計數(shù)≤80×109/L持續(xù)超過3個月；②繼發(fā)性血小板恢復(fù)失敗，HSCT后無輸血支持下連續(xù)7 d 血小板計數(shù)≥50×109/L，其后出現(xiàn)連續(xù)7 d以上血小板計數(shù)≤20×109/L或需要輸注血小板[26]。

Mahat等[27]總結(jié)了121例造血干細胞移植后患者應(yīng)用艾曲波帕的治療效果，包括自體移植與同種異體移植，艾曲波帕劑量12.5～150 mg/d。121例患者中有85例在連續(xù)7 d無血小板輸注的情況下，血小板計數(shù)連續(xù)50 d上升至50×109/L以上，總緩解率為70%。在反應(yīng)者中，有56例為持續(xù)性血小板減少患者，29例為繼發(fā)性血小板恢復(fù)失敗患者,無嚴重的3或4級不良反應(yīng)，表明艾曲波帕可安全、有效地治療HSCT后的血小板減少。

移植后血小板減少的主要原因包括巨細胞病毒感染，移植后巨細胞感染率約為58.5%[28]。研究表明，艾曲波帕通過鐵螯合作用使細胞內(nèi)缺少鐵離子，抑制了人巨細胞病毒進入細胞后的復(fù)制，并增加了抗病毒藥物更昔洛韋的抗人巨細胞病毒活性[29]，這對移植后血小板減少的治療有重要意義。

上述結(jié)果表明，艾曲波帕對于移植后血小板減少治療效果良好、安全性高、不良反應(yīng)少。未來需深入研究艾曲波帕對不同病因(如移植物抗宿主病、配型類別、抗病毒類藥物)導(dǎo)致移植后血小板減少治療的效果。

2.5自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡ITP的發(fā)生率為10%～20%，其發(fā)病機制與原發(fā)性ITP機制相似，治療方式也大體相同。Shobha等[30]統(tǒng)計12例因系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生ITP的患者，所有患者平均血小板計數(shù)為19×109/L,艾曲波帕治療劑量為50～75 mg/d，所有患者均獲得完全緩解,中位到達完全緩解時間為8 d，中位療程為22(10.25～43) d,使用艾曲波帕1個月后隨訪，平均血小板計數(shù)為241×109/L，使用艾曲波帕6個月后隨訪，11例患者的平均血小板計數(shù)為229×109/L，1例患者的血小板計數(shù)下降至65×109/L，12例患者中有1例檢測出狼瘡抗凝物陽性，但未發(fā)生血栓，證明了艾曲波帕治療的有效性，這與González-López[31]對其他自身免疫疾病的試驗結(jié)果一致，且艾曲波帕可以間接減少免疫抑制劑的劑量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于自身免疫疾病并發(fā)癥包括血栓栓塞，在艾曲波帕治療過程中則需要謹慎的評估血栓風(fēng)險。

2.6慢性肝臟疾病 慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少是一個常見問題，發(fā)病率為0.16%～45%，主要與自身免疫原性、骨髓抑制、脾功能亢進有關(guān)。血小板減少的丙型病毒性肝炎患者難以開始抗病毒治療，所以安全有效地提高丙型病毒性肝炎患者的血小板計數(shù)成為重要問題，目前艾曲波帕已被批準(zhǔn)用于慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少的治療。

國外一項前瞻性研究對130例因慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少的患者進行統(tǒng)計，患者血小板計數(shù)<50×109/L,艾曲波帕起始劑量為25 mg/d,每2周以25 mg增量調(diào)整劑量，終點血小板計數(shù)為(50～100)×109/L，其中111例患者治療有效，研究還發(fā)現(xiàn)，對于慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少患者，骨髓抑制、脾切除是艾曲波帕治療無效的獨立危險因素，在使用艾曲波帕前應(yīng)進行骨髓檢查，尤其是脾切除患者[32]。

一項Ⅲ期隨機臨床試驗選取了1 520例慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少患者并給予艾曲泊帕治療，隨機按2∶1分為艾曲波帕組和安慰劑組，治療終點為第24周時持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，治療結(jié)束后Enable-1組艾曲波帕與安慰劑組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為23%(103/450)、14%(32/232),Enable-2組艾曲波帕與安慰劑組分別為19%(96/506)、13%(33/253)，艾曲波帕組明顯優(yōu)于安慰劑組；兩組不良反應(yīng)相似，但艾曲波帕組肝功能失代償及血栓發(fā)生率高于安慰劑組[33]，表明艾曲波帕可以有效治療慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少，并使之能夠接受抗病毒治療。但是艾曲波帕對慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致血小板減少患者肝功能的影響強度及是否增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險需要深入研究。

3 小 結(jié)

艾曲波帕作為一類小分子口服TPO受體激動劑，與第一代TPO模擬肽不同，不產(chǎn)生TPO抗體，可安全有效地應(yīng)用于ITP及各種原因繼發(fā)性的血小板減少。艾曲波帕不僅可以升高血小板計數(shù)，還可增加造血干細胞數(shù)量，對造血干細胞移植后血小板減少的治療極為重要。但是艾曲波帕作為TPO受體激動劑，是否會促進髓系白血病細胞表達的TPO受體，繼而促進髓系白血病進展以及艾曲波帕嚴重的不良反應(yīng)(包括骨髓纖維化和血栓形成)，如何在劑量范圍內(nèi)達到最大的有效性且避免嚴重的不良反應(yīng)，仍需要嚴謹?shù)那罢靶耘R床試驗進一步探究。