人工流產后早產、低出生體重和繼發不孕發生風險的研究進展

涂鵬程，裴開顏*

(1.國家衛生健康委科學技術研究所，北京 100081；2.北京協和醫學院研究生院，北京 100730)

人工流產十分常見，全世界大約四分之一的女性會經歷人工流產。在發展中國家，人工流產往往是不安全的，并且是孕產婦發病率和死亡率的重要原因[1-2]。目前，全球范圍內15～44歲女性的人工流產率大約為35‰，其中發展中國家這一比率大約為37‰，發達國家大約為27‰[3-5]。中國每年接受人工流產手術人次多達1 000萬，包括多次重復流產、半年內流產和年齡≤20歲在內的高危人工流產比例顯著增加，而且尋求人工流產的婦女中年輕、未婚、未育比例高的現象凸顯[6]。

自從全球許多國家人工流產合法化以來，諸多學者陸續發表了一些關于人工流產對再次妊娠早產、低出生體重和不孕癥影響的文章，但研究結果尚不一致，存在很多爭論，未能就人工流產后的產科風險得出明確的結論。本文就人工流產對再次妊娠早產、低出生體重和不孕癥的影響，綜述如下。

一、人工流產與早產

早產是許多國家導致新生兒死亡率和圍產期發病率的首要原因[7-8]。1973年Pantelakis等[9]在雅典的亞歷山德拉州婦女醫院對13 242名婦女進行研究，首次發現有人工流產史的女性，其早產的發生率是無流產史者的2倍。由此人工流產與早產的關系開始引起越來越多的關注，但許多先前的研究認為一次人工流產史不是早產的危險因素。Ke等[10]于2015年1～12月從中國廣東共收集了3 684例首次單胎分娩的臨床數據，統計分析表明人工流產史并不會增加婦女再次妊娠時的早產風險。這與先前Hogue等[11]、Che等[12]的研究結果相一致。但是近年來一些臨床病例對照研究和系統評價報道了人工流產后再次妊娠婦女早產發生率的增加[13-16]。Shah等[17]納入了37項相關研究進行Meta分析，發現有人工流產史的婦女再次妊娠時早產的風險高于無流產史者，且再次妊娠早產的相對風險隨著人工流產次數的增加而增加。在此基礎上，Saccone等[18]對36項相關研究進行進一步分析，發現即使只有過一次人工流產史的婦女再次妊娠早產的風險也顯著高于無流產史者，提示人工流產是早產的獨立危險因素。Lemmers等[19]對21項相關研究進行Meta分析，進一步發現人工流產手術中的宮頸擴張和對子宮內膜的搔刮與再次妊娠早產風險增加有關。

對于人工流產后再次妊娠導致早產的原因的研究仍然有限，因為可能涉及多種遺傳和環境因素[20-21]。目前主要認為可能與機械性損傷及感染有關。當發生人工流產時，子宮頸的被動擴張可導致不同程度的子宮頸部損傷，內口粗糙和松弛，以及由于子宮頸內口功能不全而導致早產[22-23]。此外，婦女在接受人工流產后，子宮內膜恢復過程中可能伴隨局部感染，容易導致生殖道上行感染，進而增加早產的發生率，并且還可能通過增加再次妊娠時妊娠合并癥的發生率(如前置胎盤、胎兒窘迫等)間接增加早產或醫源性早產發生的風險[24]。有關人工流產后再次妊娠發生早產的風險以及與何因素相關，目前的研究結論存在不一致性，這可能與研究過程中出現了樣本選擇性偏倚、沒有足夠的樣本量等研究設計中存在的問題有關，有待進一步嚴謹設計的研究加以探討。

二、人工流產與低出生體重

出生體重是影響嬰兒存活的最重要因素之一。出生體重小于2 500 g的嬰兒稱為低出生體重兒，低出生體重兒在出生后第一年死亡或患病的風險要高得多。低出生體重也是導致新生兒死亡和圍產期患病風險增加的主要原因，低出生體重兒中發生的先天缺陷，其中將近50%涉及神經功能障礙性疾病，如腦癱[25]。關于人工流產對再次妊娠新生兒出生體重的影響，文獻報道較少。對人工流產是否增加再次妊娠新生兒低出生體重的風險，目前結論尚存在爭議。

有一些研究認為人工流產不會增加婦女再次妊娠后新生兒低出生體重的發生風險。丹麥的Virk等[26]對在1999～2004年間11 814名曾接受過人工流產的婦女進行研究，發現人工流產與再次妊娠后新生兒低出生體重的發生風險沒有顯著的相關性。這與Bracken等[27]的研究結果相一致。研究者也從另一個角度對這個問題進行了探討，即關注不同的人工流產次數對妊娠結局所帶來的影響。Mandelson等[28]研究發現，與經歷一次或兩次人工流產的婦女相比，即使是經歷了三次、四次或更多次人工流產的婦女，再次妊娠后新生兒低出生體重的發生風險也沒有顯著升高。Yimin等[29]在1998年7月至2001年2月期間納入了14 656例女性的隊列研究結果表明，一次人工流產的病史似乎并沒有增加第一次妊娠后新生兒低出生體重的發生風險，并進一步指出以下因素可能對新生兒低出生體重的影響更大，即妊娠晚期高血壓、新生兒性別、出生時的孕齡，以及母親的身高和體重。這一研究結果與之后Ke等[10]的研究相一致。

但另一方面，也有一些學者認為人工流產會增加再次妊娠時新生兒低出生體重的發生風險。Zafran等[30]的一項回顧性研究發現，有人工流產史的婦女再次妊娠時其新生兒低出生體重的發生風險是無人工流產史者的7倍。Kc等[31]進行了一項隊列研究，納入了芬蘭1996～2003年間全國419 879名首次分娩的女性，發現人工流產與低出生體重的發生風險之間存在正相關。Zhou等[32]也通過隊列研究，納入了丹麥1980～1982年間全國15 727名首次分娩的女性，結果表明若妊娠間隔時間超過6個月，再次妊娠時人工流產次數與新生兒低出生體重的風險呈正相關。Shah等[17]的一項Meta分析也表明有人工流產史婦女再次妊娠新生兒低出生體重的發生風險高于無流產史者，且再次妊娠新生兒低出生體重的相對風險隨著人工流產次數的增加而增加。國內的相關研究也表明人工流產與新生兒低出生體重可能相關[33-34]，但均為回顧性研究或病例對照研究，且樣本量有限，缺乏大規模前瞻性隊列研究證據。

三、人工流產與繼發性不孕

全球大約有1.86億人患有不孕癥，其中繼發性不孕癥是女性不孕癥的最常見形式[35]。繼發性不孕癥最常發生在不安全流產率高、孕產婦保健不健全的地區[36]。早期的一些研究認為人工流產是繼發性不孕發生的重要原因，通常是基于臨床觀察或非隨機對照研究。20世紀70年代早期在雅典進行的一項研究中，Trichopoulos等[37]發現經歷過人工流產的婦女發生繼發性不孕的可能性是沒有人工流產史婦女的3.4倍。大多數研究者認為這一結果存在偏倚，他們認為導致這一結果的原因是當時在希臘人工流產是非法的。15年后，人工流產在希臘合法化，社會經濟和醫療條件已大大改善。此時Tzonou等[38]在同一醫院重新進行了該項研究，依然發現人工流產可能會增加繼發性不孕的風險。Koster[39]的研究統計也顯示37%的繼發性不孕很可能是人工流產的結果，在轉診醫院接受的出現人工流產并發癥的婦女中，有一半會出現生育問題。

但是另一方面，也有很多研究認為人工流產本身并不會增加繼發性不孕的風險，可能是與感染或并發癥有關[40]。Torres-Sánchez等[41]的一項病例對照研究發現人工流產并不會增加繼發性不孕的風險，并進一步指出性傳播疾病相關的一些因素(例如過早的性行為、盆腔感染史)可能是導致繼發性不孕的危險因素。國內有較多研究人員關注人工流產與繼發不孕的關系，包括不同流產次數與繼發不孕的發生風險，絕大多數為采用病例對照研究方法的回顧性分析，研究所得結果也不一致[42-44]。

綜上所述，人工流產可能會增加再次妊娠早產、低出生體重的發生風險，并且相對風險可能隨著人工流產次數的增加而增加。人工流產是否是繼發性不孕的危險因素，迄今仍存在爭議。因此，我們首先應該積極做好避孕宣教，降低非意愿妊娠和人工流產的發生率，尤其是避免多次重復流產的發生。其次，要強調安全流產的重要性，降低人工流產手術并發癥帶來的不良后果。最后，針對目前國內外有限的高質量研究證據，需要建立大規模的前瞻性隊列研究，通過長期隨訪，獲得人工流產對女性生育力和妊娠結局影響的相關流行病學資料，為保護女性生育力，提高婦幼健康水平提供重要的基礎支撐。