基于數(shù)據挖掘的張伯禮教授治療心悸用藥規(guī)律分析*

朱丹丹，王益民，王 東，劉珍珍

（1.天津中醫(yī)藥大學健康科學與工程學院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617）

心悸是指患者以發(fā)作性自覺心中悸動、驚慌不安，甚至不能自主為主要表現(xiàn)的一種臨床常見病證[1]。其常伴有胸悶、氣短癥狀，甚則眩暈、喘促等表現(xiàn)；脈象或遲或數(shù)，或節(jié)律不齊。西醫(yī)各種原因引起的心律失常，如心動過速、心動過緩、早搏、心房顫動、房室傳導阻滯及部分神經官能癥等，均屬中醫(yī)心悸病證范疇。

1 資料與方法

1.1 處方來源 研究的處方來源于張伯禮教授在天津中醫(yī)藥大學附屬保康醫(yī)院的門診處方數(shù)據（2015年），本數(shù)據包含了患者姓名、病歷號、就診時間、就診順序、病名，藥物、劑量、天數(shù)、醫(yī)師姓名、藥物金額。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 選擇診斷名稱為“心悸”；無第二診斷；按照以上標準共選擇259首心悸處方。

1.2.2 排除標準 處方藥物錄入有缺項；處方起始序號不為1，剔除不合標準處方16個，合格處方243個。

1.3 處方庫構建與核對 根據處方數(shù)據納入標準與排除標準篩選，最終243個處方納入研究，涉及186味中藥，將篩選的方劑進行審核，保證數(shù)據的準確性。

1.4 數(shù)據分析 數(shù)據的分析采用EXCEL軟件對原始數(shù)據進行篩選、歸類與整理建庫；應用IBM SPSS 24.0進行描述統(tǒng)計，利用R軟件進行頻次統(tǒng)計與關聯(lián)分析，利用R軟件的關聯(lián)分析包實現(xiàn)藥物之間的關聯(lián)關系，用Gephi軟件中的Louvain算法對組方中藥對之間的關聯(lián)關系進行網絡化分析。

2 結果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 在243個治療心悸的處方中，共包含186味藥物，通過SPSS進行描述統(tǒng)計，得到治療心悸處方中頻次在20次及以上的藥物，見表1。

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則分析的心悸常用藥組合 關聯(lián)規(guī)則是指不同的數(shù)據項目在同一事件中出現(xiàn)的相關性，在方劑的分析中應用較多，特別是Apriori算法，是數(shù)據挖掘中關聯(lián)規(guī)則的經典算法[2]。對于所有的關聯(lián)情況，通過R語言，將所有藥物組合情況全部找出，共有33 103個，剔除19 836個頻數(shù)為0的無研究意義的組合，157個鏡像組合，獲得13 041個共同出現(xiàn)頻次至少為1，且有效的兩兩藥物組合。統(tǒng)計不同藥物的組合和同時出現(xiàn)的頻次。組合頻次排序前20的藥物。見表2。

2.3 基于Louvain層次聚類算法組方網絡挖掘 隨著網絡時代的來臨，數(shù)據集之間的屬性交集進入了網絡化[3]。在網絡數(shù)據分析領域，采用屬性網絡分析的方法進行研究已成為當今主要技術手段[4-6]。在本研究中，在用Louvain算法進行數(shù)據劃分后，選用合適的可視化布局算法[7-8]。Louvain算法為二維層次聚類，利用Gephi軟件中自帶的Louvain算法畫出組方配伍網絡圖，如圖1，經過模塊化處理后，結果見圖2。

表2 使用頻次前20的藥物組合Tab.2 Drugswith thetop 20 drug combinations 次

圖1 張伯禮教授治療心悸的組方網絡圖Fig.1 Network diagram of Professor ZHANG Boli’s treatment of palpitation

圖2 張伯禮教授治療心悸組方模塊化網絡圖Fig.2 Modular network diagram of Professor ZHANGBoli’streatment of palpitation

3 討論

3.1 結果分析 從關聯(lián)分析與頻次統(tǒng)計得出高頻率的藥物以及核心組方藥群，可以看出根據藥物出現(xiàn)頻率不同進行層次聚類，高頻藥群為靠近網絡中心位置的藥物，圖1網絡群顯示，聚集在中心位置節(jié)點設置較大的部分為高頻藥群，分散在外圍的藥物為出現(xiàn)頻率相對較少的藥群。高頻藥群趨于中心位置的為郁金、丹參、茯苓、首烏藤、女貞子、旱蓮草、生龍齒、黃連、大黃、半夏、苦參、麥門冬、玉竹、北沙參、知母、延胡索、降香、柴葛根、夏枯草、蒼術、佛手、黃芩、牛蒡子、射干、合歡皮、酸棗仁、砂仁、生牡蠣、杜仲、天麻、當歸、牛膝、桑枝、枳殼、茵陳蒿、萆薢、雞血藤、三七粉、五靈脂、干姜、浙貝母、細辛。經過網絡模塊化之后，可以更細化地看出組方網絡關系。組方網絡共分為6個模塊，每一模塊都反應了組方配伍的規(guī)律。每個模塊介數(shù)中心性為4，組方網絡為：模塊1：郁金、丹參、延胡索、降香；模塊2：柴葛根、夏枯草、杜仲、橘紅；模塊3：首烏藤、生龍齒、合歡花、柏子仁；模塊4：女貞子、苦參、旱蓮草、桑白皮；模塊5：牛蒡子、射干、浙貝母、萆薢；模塊6：茵陳蒿、茯苓、白術、黨參。鏈路之間關系：1）首烏藤-＞合歡花；2）丹參-＞郁金；3）丹參-＞柴葛根-＞杜仲-＞桑枝；4）生龍齒-＞生牡蠣；5）葛根-＞杜仲-＞桑枝；6）首烏藤-＞柏子仁，其中活血化瘀藥有：郁金、丹參、延胡索、降香、五靈脂；健脾祛濕藥有黨參、茯苓、白術；通經活絡的藥物有雞血藤、桑枝；益氣養(yǎng)陰藥有熟地黃、沙參、麥門冬、黨參、黃精；祛濕邪藥有萆薢、蒼術；養(yǎng)心安神藥有首烏藤、生龍齒、柏子仁、酸棗仁。

3.2 文獻驗證 文獻研究發(fā)現(xiàn)苦參“專治心經之火”[9]。《黃帝內經》所言“清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生脹”。通過文獻搜索，在中國知網檢索平臺輸入“張伯禮”“心悸”為關鍵字，總結張伯禮教授治療心悸經驗，張伯禮教授主張“痰瘀互生，病重之源”的觀點，在張仲景“血不利則為水”的基礎上，提出“水不行亦可為瘀”的觀點[10-13]。有組方網絡可以看出，茵陳蒿、蒼術、萆薢為清熱化痰濕，丹參、郁金、降香活血化瘀行氣止痛；用女貞子、苦參、生龍齒滋陰、清熱安神，沙參、茯苓、白術健脾胃扶正氣，總體來說女貞子、墨旱蓮、生地、麥門冬、枸杞子等滋腎陰，并常佐一味杜仲，補而不膩，陰中求陽[14]。可以看出張伯禮教授治療心悸病用藥規(guī)律體現(xiàn)了他治病的理念，即“辨證論治”，并強調治病求本，本于陰陽，一定要辨清寒熱虛實[13]。

而在本研究中使用二維層次聚類驗證了文獻中關于張伯禮教授治療心悸的用藥規(guī)律，充分體現(xiàn)常用藥物出現(xiàn)頻率、節(jié)點關聯(lián)，在研究中，共有節(jié)點鏈路節(jié)點181個，邊6 541個，利用Gephi可以進行社團模塊劃分，反映了中醫(yī)用藥思維及規(guī)律。

3.3 方法應用總結 關聯(lián)分析法是近年來研究方劑配伍規(guī)律極為常用的數(shù)據挖掘技術之一，以頻繁項集計算和關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)為主要任務。該方法在方劑配伍規(guī)律中主要用于藥對、藥組的挖掘分析[15]。關聯(lián)規(guī)則是形如X-＞Y的蘊涵表達式，其中X和Y是不相交的項集（在此項集的含義即等于藥對或者藥組）[16]。利用關聯(lián)規(guī)則對用藥規(guī)律進行挖掘，優(yōu)勢是可以準確找出所有相關的藥對組合，不足是模塊化效果不足，針對此不足，本研究中采用Gephi軟件中自帶的Louvain算法進行網絡化劃分，可視化強。以網絡分析法研究方劑配伍規(guī)律，最早見于清華大學李梢教授的相關研究[17-18]，最早啟蒙于網絡藥理學和社交網絡，主要的特點是可視化強中、直觀度高。常見的方法有貝葉斯網絡、神經網絡、復雜網絡分析等應用。本研究中采用介數(shù)中心性、K-殼分解法[19]發(fā)現(xiàn)網絡中的重要節(jié)點，篩選核心網絡，基于Louvain算法進行劃分[20]，實現(xiàn)數(shù)據的網絡化。

4 結論與展望

目前在組方規(guī)律數(shù)據挖掘中，使用最多的方法是關聯(lián)分析法、聚類等方法，聚類的方法分為熵層次聚類、二維分層聚類、系統(tǒng)聚類等，在方法的使用上一直不斷改進，以便于客觀化地挖掘出數(shù)據的規(guī)律。研究通過關聯(lián)分析法，二維分層聚類法，將頻率高的核心藥群進行聚類、并將其鏈路關系進行可視化展示，更加直觀的看出組方用藥網絡。

從研究結果發(fā)現(xiàn)，基于數(shù)據挖掘技術的用藥規(guī)律研究，對于發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療疾病、用藥方法的經驗總結具有重要作用，對于名老中醫(yī)經典傳承的規(guī)范化、系統(tǒng)化、現(xiàn)代化傳承和拓展提供了可以借鑒的方法。另外，目前大數(shù)據時代飛速發(fā)展，為大型數(shù)據分析提供了可發(fā)展的機會，在組方用藥分析上，可以在方法上進行循環(huán)改進和創(chuàng)新，不斷驗證結果的準確性，一套規(guī)范化的組方數(shù)據挖掘平臺以及參數(shù)的標準化是今后研究的發(fā)展方向。