消巖湯聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者外周血VEGF的影響及其臨床療效*

朱津麗，張 碩，張 瑩，李小江，賈英杰

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，并且已成為多數國家腫瘤病死的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中所占比例較高，多數患者在確診時已是晚期，失去手術根治的機會[1-2]，治療以化療、放療、靶向治療、免疫治療等姑息性對癥治療為主，但因晚期患者體質狀態較差、不能耐受毒副作用而終止治療。中藥在腫瘤治療領域中發揮著獨特的功效，隨著對抗腫瘤新生血管形成機制的深入研究和腫瘤血管生成抑制劑的開發，許多研究者發現，部分中藥或其有效成分能夠在抑制腫瘤新生血管生成方面發揮其抗腫瘤的作用。并且中藥配合放化療治療，可以起到減輕患者骨髓抑制及消化道功能紊亂等毒副反應的作用。

消巖湯為天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科賈英杰教授根據多年臨床經驗所擬的經驗方，其具有扶正解毒祛瘀功效，前期研究證實該方對氣虛毒瘀型NSCLC患者具有顯著療效，可以提高患者生存質量和化療完成率，并緩解化療所產生的不良反應，臨床聯合化療應用療效顯著[3-7]，同時，由于中藥的多靶點作用，其可以提高患者的免疫功能、誘導腫瘤細胞多藥耐藥的發生，并且可以通過調控細胞凋亡、調控細胞自噬，并與化療、靶向藥物協同在抗擊腫瘤中發揮了重要作用[8]。

1 臨床資料

1.1 研究對象 研究中觀察病例共60例，均為2017年1—12月在天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科住院治療的晚期NSCLC患者。其中男38例（63.3%），女22例（36.7%），患者年齡在39～73歲，平均年齡59.87歲。

1.2 晚期NSCLC診斷標準 西醫診斷參照《臨床診療指南·腫瘤分冊》中NSCLC的診斷標準，必須有明確的組織病理學或細胞病理學依據。西醫分期標準：所有患者均為NSCLC臨床Ⅲb、Ⅳ患者[參照國際抗癌聯盟（UICC）2009版肺癌TNM分期]。

1.3 氣虛毒瘀型肺癌中醫辨證標準 主要參考中醫證候診斷（辨證）標準、中國中西醫結合研究會老年病專業委員會制定的《虛證辨證標準》、中國中西醫結合研究會血瘀證專業委員會制定的《血瘀證診斷標準》、國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》《中醫證候辨證規范》。氣虛證候：神疲懶言，倦怠乏力，語聲低微，舌體胖大，脈虛無力。熱毒證候：發熱面赤，咳吐膿血，瘡瘍疔癰，舌紅苔黃，脈數洪大。血瘀證候：舌質紫暗或舌體瘀斑、瘀點，脈絡瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗，皮下瘀斑，或腹部青筋外露），病理性腫塊，刺痛、痛有定處、拒按，肌膚甲錯，肢體麻木，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。以上每一證候需至少兼具備1項，氣虛毒瘀證診斷方可確立。

1.4 病例選擇標準

1.4.1 納入病例標準 1）符合NSCLC西醫診斷標準與分期標準，經病理或細胞學診斷的Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者。2）有客觀可測量的病灶。3）無手術適應癥或不愿意行手術治療者，不愿接受放療者。4）一般狀況Karnofsky評分在60分以上者，預計生存期3個月以上，年齡18～75歲。5）心、肝、腎、骨髓功能功能正常者。6）患者愿意接受本方案治療、能按醫囑堅持服藥、依從性好者。7）符合氣虛毒瘀型肺癌中醫辨證標準。8）均未接受過化療或末次化療結束≥6個月者。

1.4.2 排除病例標準 1）妊娠或哺乳期婦女。2）僅有不可測量的病灶如胸水、癌性淋巴管炎、骨轉移。3）未控制及無自知力的腦或腦膜轉移。4）嚴重不可控制的感染。5）主要器官功能衰竭，如失代償的心肺功能衰竭等。6）同時合并有未治愈的第2個原發腫瘤。

1.4.3 剔除病例標準 1）發現合并使用影響療效判定的其他治療藥物者。2）發現影響療效觀察的試驗性治療或其他疾病者。3）發現觀察項目不完全，不能評價療效者。4）入組后患者拒絕治療或療程未結束退出試驗、失訪或死亡的病例。

1.5 分組 將符合納入病例標準的患者采用完全隨機化方法，通過SAS軟件PROCPLAN過程得出隨機數字，按1∶1分為對照組（單純化療組）、觀察組（消巖湯聯合化療組），每組30例，兩組的性別、年齡、原發灶部位、病理類型、分期及卡式評分經統計學處理無統計學差異（P＞0.05），組間具有可比性。見表1-4。

2 治療方案

2.1 對照組 予以單純化療，化療方案選擇GP方案[吉西他濱 1 000 mg/m2，30～60 mg，第 1、8 天，順鉑（DDP）25mg/m2，第 1～3 天]，每 21 天重復 1 次，直至2個化療周期結束。

表1 兩組年齡及性別比較Tab.1 Comparison of the age and sex between two groups

表2 兩組患者原發部位及臨床分期比較Tab.2 Comparison of the primary site and clinical stage of the patients between two groups 例數（%）

表3 兩組患者病理分型比較Tab.3 Comparison of the pathological classification of the patientsbetween two groups 例數（%）

表4 兩組患者治療前卡氏評分比較Tab.4 Comparison of the Karnofsky score of the patients before treatment between two groups 例

2.2 觀察組 化療方案同化療組，于化療前7 d開始口服消巖湯，150 mL/次，每日 2次（早晚 8∶00服用），伴隨2個化療周期。消巖湯藥物組成：黃芪、太子參、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、姜黃、郁金、蜂房等。

2.3 療程 化療期間兩組均給予相同的水化、止吐等對癥支持治療。3～4周為1個治療周期，每個治療周期前檢查血常規、肝腎功能和心電圖，在正常范圍則行下一周期化療，否則延期化療。兩組均治療2個周期以上，2個周期后進行全面評價。

3 觀察指標及療效判定標準

3.1 瘤體變化 依據《實體瘤療效評定最新指南》的療效標準（2009年RECIST1.1版）。完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持在4周以上。部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大橫徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，并維持4周以上。穩定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小＜50%，或增大＜25%，無新病灶出現。進展（PD）：腫瘤病灶的兩徑乘積增大＞25%，或出現新病灶。

總緩解率=CR+PR。

3.2 卡氏評分評價方法 采用Karnofsky評分標準，于治療周期前后綜合評價1次。顯效：治療后比治療前提高20分以上；有效：治療后比治療前提高10分以上；穩定：治療后比治療前提高不足10分或沒有變化；無效：治療后比治療前下降。

3.3 臨床癥狀積分評價 采用肺癌臨床癥狀分級表中醫證的記分法，每一個癥狀由輕至重依次為1、2、3、4、5 分，觀察臨床癥狀，根據積分法計算療效指數，判定臨床癥狀療效。臨床癥狀積分=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。顯效：癥狀消失，或癥狀積分減少≥75%。有效：癥狀減輕，50%≤癥狀積分減少＜75%。穩定：25%≤癥狀積分減少＜50%。無效：癥狀無減輕或癥狀積分減少＜25%。

3.4 血清血管內皮生長因子（VEGF）含量 檢測兩組治療前后血清VEGF水平。空腹抽靜脈血5 mL，立即分離血清，置-20℃冰箱保存待用，采用酶聯免疫吸附檢測（ELISA）法測定，試劑由美國GB公司生產。

3.5 骨髓抑制、肝腎功能等毒副反應指標評價 按世界衛生組織（WHO）制定的抗腫瘤藥急性和亞急性毒副反應的表現和分級標準，記錄于觀察表中，自治療首日，每周復查1次血常規、肝腎功能。治療2個周期后綜合評價1次。

4 統計學方法

所有數據均采用SPSS24.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用構成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

5 治療結果

5.1 兩組患者近期客觀療效比較 治療后兩組患者均按時完成療程，無病例脫落。結果見表5。兩組患者近期客觀療效比較根據RECIST實體瘤療效評價體系進行評定，觀察組和對照組患者經治療后CR、PR、SD、PD 病例分別為：2、12、10、6 例和 2、8、12、8 例，疾病控制率（CR+PR+SD）分別為80%和73.3%，經統計學分析，兩組在客觀療效上無統計學差異（P>0.05）。

表5 兩組患者的近期客觀療效比較Tab.5 Comparison of short-term objective efficacy of the patients between two groups例

5.2 兩組患者治療前后卡式評分比較 結果見表6。兩組患者治療前卡式評分分布差異無統計學意義，具有可比性。觀察組患者治療后卡式評分較治療前明顯升高，差異具有統計學意義，治療后觀察組的卡式評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表6 兩組患者治療前后卡氏評分情況比較（x±s）Tab.6 Comparison of Karnofsky scores of the patients before and after treatment between two groups（x±s） 分

5.3 臨床癥狀積分評價 結果見表7。兩組在治療前無統計學差異，具有可比性。治療后兩組患者主要臨床癥狀均有好轉，積分下降。兩組臨床癥狀積分改善率（顯效+有效）分別為：93.3%、60.0%。治療后觀察組患者臨床癥狀明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表7 兩組治療前后肺癌臨床癥狀積分比較Tab.7 Comparison of clinical symptom scoresof lung cancer beforeand after treatment between two groups

5.4 血清VEGF變化 結果見表8。兩組患者治療前血清VEGF比較差異無統計學意義，具有可比性。兩組治療后血清VEGF水平均低于治療前，差異具有統計學意義；觀察組治療后VEGF水平低于對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.01）。觀察組VEGF治療前后差值顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。說明消巖湯具有抑制肺癌血清VEGF的作用，提示消巖湯可能具有抑制肺癌新生血管形成的作用。

表8 兩組治療前后外周血VEGF含量比較（x±s）Tab.8 Comparison of VEGF content in peripheral blood before and after treatment between two groups（x±s）pg/mL

5.5 藥物安全性觀察 結果見表9。根據WHO制定的《抗癌藥物急性和亞急性反應分度標準》進行判定，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。本研究顯示所有入組患者主要毒性反應為白細胞（WBC）減少、血紅蛋白（HGB）減少、血小板（PLT）減少、肝腎功能異常等，但均不嚴重，Ⅲ、Ⅳ度的毒性反應較少見。兩組患者治療后相比，在WBC減少、HGB減少、腎功能異常肌酐（Cr），3個方面的差異具有統計學意義，而在肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）]及PLT減少方面，兩組差異無統計學意義。說明消巖湯可緩解化療后骨髓抑制的發生，減輕DDP所致的腎功能異常。

6 討論

消巖湯為天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科賈英杰主任的經驗方，本方主要用于治療氣虛毒瘀型NSCLC。該方主要由黃芪、太子參、姜黃、郁金、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、蜂房組成。消巖湯全方祛邪而不傷正，具有攻補兼施，全面調節身體內環境的平衡，重建機體抗腫瘤的能力。方中黃芪、太子滋陰益氣祛邪共為君藥；夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草相伍清熱解毒、軟堅散結，共為臣藥；姜黃、郁金行氣解郁、活血祛瘀，共為佐藥；同時配伍蜂房以搜剔絡脈中之瘀毒[9-10]。本研究選擇消巖湯聯合NP（長春瑞濱+DDP）或GP（吉西他濱+DDP）化療方案治療晚期NSCLC，與對照組單純化療相比，其在改善患者臨床癥狀、抑制腫瘤血管生成、防止骨髓抑制的發生及肝腎毒副作用方面均具有顯著優勢。通過臨床試驗發現，兩組患者疾病控率及總有效率相似，CR、PR、SD、PD 比較，未見明顯差異，說明治療后兩組患者在瘤體變化方面基本一致。治療組患者在治療后卡氏評分明顯高于治療前，而對照組患者治療前后卡氏評分并未出現明顯變化，提示消巖湯聯合化療可以顯著提高患者的生活質量。治療后，兩組患者臨床癥狀改善率均較治療前有所改善，與治療前相比，變化顯著，差異具有統計學意義，而治療后觀察組患者臨床癥狀改善情況明顯優于對照組，說明中藥消巖湯可顯著緩解臨床癥狀。觀察兩組患者治療前后外周血VEGF含量變化，可見觀察組患者治療后外周血VEGF較治療前明顯減低，差異具有統計學意義；對照組治療前后相比，差異不具有統計學意義，兩組治療前后外周血VEGF含量差值的比較具有統計學差異。說明觀察組明顯抑制了外周血VEGF的表達，抑制了腫瘤血管的生成，與對照組相比差異具有統計學意義。

此外，化療藥物主要是針對生長活躍的細胞，除惡性腫瘤外，骨髓造血干細胞、消化道黏膜、皮膚及其附屬器官、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎。臨床上骨髓抑制的發生較為常見，也是導致許多患者不能耐受的一個重要因素。中醫學認為放化療導致的骨髓抑制是由于損傷臟腑功能，氣血失調所致，屬于“虛勞”“血虛”的范疇，常表現為氣血兩虛[11]，加之腫瘤患者平素毒邪內蘊，毒瘀互結，致使氣血損傷，脾胃失調，肝腎虧損等。故治療上益氣養血、活血化瘀、解毒清熱。本試驗化療方案均為含鉑雙聯方案，而鉑類藥物所產生的腎毒性是其主要的劑量限制性毒性[12]。DDP腎毒性其發生率及嚴重程度與順鉑的劑量呈正相關[13]。中醫認為DDP之毒壅積于腎，留聚膀胱，治不及時或治未得法，則必耗傷腎氣，“精氣奪則虛”，腎氣不固，腎精失藏，開合失司，乃至陰精外泄，濁邪內聚。DDP腎損害的本質是腎的精氣不足，腎氣不固。“久病者多腎虛”，腫瘤患者大多為正虛邪盛。在觀察患者毒副反應方面，可以看出，兩組患者治療前后在WBC減少、HGB減少、腎功能異常，3個方面的差異具有統計學意義，而在肝功能方面，兩組差異無統計學意義。說明中藥消巖湯可以有效地防止骨髓抑制的發生，同時，保護腎臟功能，緩解了鉑類藥物所致的腎毒性，同時未造成肝功能的異常變化，提示消巖湯聯合化療的方法，安全有效。但是本試驗也存在著許多不足之處，比如臨床觀察時間較短，未能進行長期的療效及生存時間方面的隨訪研究。同時所觀察的樣本例數較小，可能對于臨床療效的預判存在一定的局限性。

表9 兩組治療后毒副反應比較Tab.9 Comparison of toxicity and sideeffectsafter treatment between two groups

本研究臨床觀察結果顯示，消巖湯聯合化療能夠穩定瘤體，提高患者的卡式評分，可以明顯改善患者生活質量，并且可以顯著降低外周血VEGF的含量，對腫瘤血管生成有一定程度的抑制作用。同時，消巖湯能夠明顯降低化療藥物的毒副作用，減輕DDP所導致的腎功能異常，尤其是在WBC減少、HGB減少等血液毒性的改善方面有良好的臨床效果。