對比增強經顱多普勒超聲對隱源性卒中與右向左分流相關性的遼寧地區單中心研究

郭 蓉， 張思藝， 殷麗麗， 王 昆， 丁明巖， 崔春生

隱源性卒中(Cryptogenic stroke，CS)是指用目前常規的檢查方法找不到腦卒中的病因，根據國際腦卒中TOAST分型，排除了大動脈粥樣硬化性卒中、心源性卒中、穿支動脈小血管性及其它原因性卒中，腦卒中患者中大約20%是CS，特別在中青年人群中多見，有高致殘率和高復發率。近年來研究發現，右向左分流(Right-to-Left shunt，RLS)與CS有相關性，卵圓孔未閉(patentforamenovale，PFO)是RLS最常見的原因，大約90%以上的RLS是PFO。RLS引起的CS可能是下肢靜脈血栓和房間隔動脈瘤形成的血栓通過RLS異常通道引起大腦中動脈閉塞或皮質梗死[1]，即反常性栓塞。RLS的發生率和分流量的大小可能與CS存在聯系，是CS的病因之一，國外多項研究認為PFO封堵術對防治CS可能有意義，進一步證實了RLS與CS的相關性。

為了探討本地區CS患者中PFO的陽性率和分流特征、cTCD檢測PFO的可行性，本研究以遼寧地區人群作為研究對象，使用cTCD、右心聲學造影經胸心動圖(Contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和右心聲學造影經食道超聲心動圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound，cTEE)檢測RLS，并對cTCD檢測到的栓子數量進行分級，分析CS患者和健康志愿者PFO的發生率及分流量特征并進行對比，比較cTCD和cTTE在PFO檢測中的檢出率，用cTCD檢測CS患者PFO封堵治療后分流量的大小來評估封堵效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究獲得醫院倫理委員會通過，所有入組對象均簽署知情同意書。連續入組2018年4月～2019年9月在遼寧省人民醫院神經內科就診并診斷隱源性腦梗死和短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)的患者44例做為病例組，年齡18～55歲，平均年齡(39.7±8.81)歲，男性31例，女性12例；對照組為同期健康志愿者，平均年齡(31.61±6.41)歲，男性20例，女性13例。納入標準：(1)病例組為腦卒中/TIA患者，診斷標準符合1995年中華醫學會第四次全國腦血管病學術會議訂正的《各類腦血管疾病診斷要點》并經頭部CT和/或MRI檢查確診。(2)病例組經過常規檢查在TOAST分型中診斷原因不明型，進行反常性栓塞風險量表RoPE評分均大于6分，提示腦卒中/TIA與反常性栓塞有關[2]。(3)對照組是性別、年齡相互匹配的健康志愿者，既往健康、無腦梗死、無偏頭痛和暈厥等病史；(4)顳窗透聲不良，無法監測大腦中動脈的患者，可以監測椎動脈。排除標準：(1)經過血常規、尿常規、肝功、腎功、離子、血糖、肝炎及梅毒系列、免疫指標、TCD、頸動脈超聲、超聲心動圖、心電圖等檢查有大血管狹窄或閉塞、房顫或瓣膜病等心源性栓塞、血管炎性病變或全身疾病等可以發現明確病因的腦卒中/TIA；(2)意識障礙或認知障礙不能配合標準Valsalva動作的患者；(3)拒絕簽署知情同意書入組的患者。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 病例組和對照組均進行cTCD檢查。(1)患者平臥位，由1名經過專業培訓的醫師將TCD的2MHz探頭置于患者左側顳窗監測左側大腦中動脈(取樣容積10 cm，監測48 cm和60 cm雙深度)，顳窗透聲不良選擇枕旁窗檢測椎動脈；(2)由1名經過培訓并技術熟練的護士在患者右側肘靜脈建立靜脈通路，經三通道套管針回吸患者1滴自體血液與1 ml空氣和9 ml生理鹽水混合至少20次制成激活的生理鹽水作為造影劑；(3)打開TCD顯示器上栓子監測軟件，選擇單通道監測，顯示M膜、血流速度曲線圖和自動栓子計數功能，同時打開計時器；(4)記錄患者靜息狀態下1次和做Valsalva動作2次的結果，每次間隔至少2 min，靜推造影劑5 s開始做Valsalva動作，患者深吸氣后吹壓力表要求達到40 mmHg，持續10 s后呼氣，監測20 s內大腦中動脈微栓子信號并記錄數量，監測到的血流信號可見收縮期血流速度較靜息時下降20%以上、阻力指數(PI值)較靜息時增高；(5)做PFO封堵治療的患者在術后3 m復查cTCD，操作方法同前。

1.3 cTCD的診斷 所有研究對象的檢查結果由2名經過專業培訓的神經功能科醫師判斷，且他們對研究對象的診斷分組不知情。RLS分級是根據吉林大學第一醫院邢英琦等提出的5級分級法[3]：(1)0級，無微栓子信號(MES)；(2)1級，1-10MES；(3)2級，10-25MES；(4)3級，>25MES但未成簾狀；(5)4級，“簾狀”，不能區分單個MES(見圖1)。

1.4 cTTE(SC2000，西門子)檢查方法及診斷 (1)所有研究對象均在做完cTCD后立即做cTTE檢查，靜息和做Valsalva動作時，經肘靜脈注入造影劑(造影劑制作方法同上)，由2名心功能科醫師觀察3個心動周期內左心房內微泡數量，與做cTCD的醫師互相不知道檢查結果；(2)根據右心系統充滿微氣泡信號后3個心動周期內觀察到的左心房微氣泡信號數量分級[4]：<10個為少量，10～20個為中等量，>20個為大量(見圖2)。

1.5 cTEE檢查和PFO經皮封堵術 病例組cTCD分級為大量(栓子數量25個以上)的患者均經cTEE發現未閉的卵圓孔彩色分流束，其中5例進行了卵圓孔封堵術，術中進行肺動脈造影除外肺動靜脈瘺，將封堵器(AMPLATZE-R)貼于房間隔，術中超聲下未見殘余血流，固定封堵器位置(見圖2)。

1.6 統計學分析 采用SPSS 24.0統計學軟件進行統計學分析。計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗和Fisher檢驗。所有數據符合正態分布，為雙側檢驗，P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組和對照組cTCD結果 病例組RLS的總陽性率47.7%(21/44)，將分流量陽性1-2級稱為小量分流，3-4級稱為大量分流[4]，其中大量分流12例(27.3%)；對照組總陽性率30.3%(10/33)，大量分流3例(9%)。

2.2 病例組和對照組cTCD的RLS陽性率比較 病例組的總陽性率與對照組比較無明顯差異(χ2=2.380，P=0.123)；病例組大量分流的陽性率與對照組比較有明顯差異(Fisher法，χ2=3.974，P=0.042)(見表1)。病例組有5例大量分流的患者行PFO封堵治療，術后3 m時復查cTCD，分流量較術前均明顯減少(靜息時均為0級，Valsalva后1例2級、3例1級、1例0級)。

2.3 cTCD和cTTE結果比較 所有入組對象cTCD和cTTE檢查都是陽性27.3%(21/77)，cTCD和cTTE檢查都是陰性54.5%(42/77)，cTCD陽性、cTTE陰性13%(10/77)，cTCD陰性、cTTE陽性5.1%(4/77)，經過交叉比較，cTCD和cTTE檢查RLS陽性結果無明顯差異(P=0.18)(見表2)。

表1 c-TCD檢測隱源性卒中組和正常對照組大量分流陽性(%)比較

組別總例數陽性例數陽性率%隱源性卒中組正常對照組443312327.39

注：病例組大量分流陽性率27.3%與對照組9%比較有明顯差異(χ2=3.974，P=0.042)

表2用cTCD組和cTTE檢測RLS總陽性率(%)交叉比較

檢查方法cTTE陰性陽性c-TCD 陰性 陽性42(54.5%)10(13.0%)4(5.1%)21(27.3%)

注：用cTTE和cTCD對RLS檢測結果比較無明顯差異(P=0.18)

3 討 論

在年齡18～60歲的腦梗死/TIA中，有30%用常規的檢查方法找不到病因，即CS，CS中有大約50%合并RLS，PFO是RLS最常見的原因，大約90%以上的RLS是PFO。上世紀90年代初已經發現TCD可以檢測到RLS，2000年國際專家共識根據多項臨床試驗制定了cTCD檢測RLS的診斷標準，并根據檢測到的栓子數量進行了分流量的分級[5]，2017年國內也發表了cTCD的操作規范[6]。TEE因為直觀性一直被認為是診斷PFO的“金標準”，有meta分析通過cTCD與TEE的比較，認為cTCD在RLS的診斷中有97%的敏感性和93%的特異性，而TTE的敏感性和特異性最低[7]。Van等研究發現，配合 Valsalva動作，當右房壓力>40 mmHg時，cTCD發現右向左分流比超聲心動圖成像更敏感[8]。cTCD檢查時，患者需要做Valsalva動作使未閉卵圓孔的潛在縫隙打開，做TEE時由于體位和食道插管的原因，很難充分的做Valsalva動作，cTCD可以充分的做Valsalva動作，在這方面彌補了TEE的缺陷，TEE的優勢是可以確定PFO的位置和管道長度，cTCD和TEE聯合應用可以增加PFO診斷的特異性[9]。因此，找到一個檢測PFO的操作簡單、高敏感性和特異性的方法非常重要。本研究所有入組對象均進行了cTCD和cTTE檢測，2種檢查方法結果進行交叉比較，對PFO的檢出陽性率沒有明顯差異，研究證實cTCD檢測RLS的方法是可靠的，并且可以發現除了PFO以外的RLS，因此可以用cTCD代替cTTE進行RLS的常規檢查方法，用cTEE確診PFO的位置和大小。

一項薈萃分析總結了1988～2008 年的29項隊列研究，其中27項顯示PFO與CS有明顯的相關性[10]。2017年新英格蘭雜志(NEJM)發表了3項研究結果，通過對CS患者長期隨訪研究證明合并PFO的CS患者進行卵圓孔封堵治療優于內科藥物治療[11～13]。2017年中國專家共識指出，對于不明原因腦梗死/TIA合并PFO，有中到大量右向左分流，Valsalva動作有關的血栓栓塞事件，推薦經皮 PFO封堵術治療[14]。卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒出生后隨著肺循環的建立，左心房壓力增高，卵圓孔便永久性關閉，若3歲以上卵圓孔仍未關閉，稱為PFO。當肺動脈高壓或右心系統壓力升高時，體內栓子經過PFO由右心進入左心系統，導致體循環栓塞，稱為反常性栓塞，可見于劇烈咳嗽、潛水時。中國正常成年人30%左右可能存在PFO，其中極少數是大量分流[15]。本研究病例組用cTCD診斷RLS的總陽性率為47%，與對照組的30%比較無明顯差異，病例組中大量分流陽性率為27%，比對照組的9%明顯增多。研究結果發現PFO大量分流可能與CS的發生有相關性。病例組10例大量分流的患者均做cTEE發現了PFO，其中5例進行了封堵術，術后3 m時用cTCD復查分流量較術前明顯減少，但是由于隨診次數僅有1次，還不能做統計學分析。

本研究發現，中青年CS患者的PFO的比例與正常人無明顯差異，PFO大量分流可能與CS明顯相關，用cTCD對RLS進行診斷分級方法可靠，cTCD聯合cTEE診斷PFO可以提高PFO的檢出率，術后cTCD對封堵效果可以進行分流量大小的隨診。本研究的局限性是我們的病例組數量比較少，需要繼續增加病例的數量進一步驗證研究結果，進行PFO封堵術的CS患者也不多，術后還需要繼續隨診。此研究可以證實，中青年CS患者需要進行PFO的檢查，cTCD聯合cTEE是診斷PFO的有效方法，存在PFO大量分流的患者發生CS的可能性更高。

A：3級>25MES(箭頭所示)未形成“簾狀”；B：4級MES呈“簾狀”(箭頭所示)

A：cTTE經肘靜脈注入造影劑后，3個心動周期內，左心房內見大量微泡回聲(箭頭所示)；B：cTEE見房間隔中部較薄，略呈弧形隨心動周期擺動，彩色多普勒顯示房間隔中部可見寬約2.3 mm左向右分流束(箭頭所示)；C：術后超聲心動圖封堵器位置固定(箭頭所示)

圖2 右心聲學造影