枸櫞酸咖啡因改善早產兒輔助通氣及呼吸暫停的臨床效果及安全性分析

孟偉玲 劉慶生 劉玉榮 楊坤

隨著醫學發展及NICU的建立，早產兒死亡率逐年降低，且小于胎齡早產兒存活率越來越高。但胎齡越小，腦干呼吸控制中樞越發育不成熟，越容易出現呼吸暫停( apnea of prematurity，AOP)，頻繁AOP多需輔助通氣，嚴重者需實施有創輔助通氣，同時胎齡越小有創輔助通氣率越高[1]。AOP發作可導致低氧血癥、心動過緩、缺氧性腦損傷、呼吸衰竭、肺出血及增加腦室內出血、腦積水和神經系統發育異常的危險性，如果不及時進行有效治療，可能導致一系列后遺癥，甚至猝死。目前AOP的治療包括給予納洛酮、氨茶堿等藥物治療及非藥物治療(無創輔助通氣及有創輔助通氣)，這些治療易出現一系列藥物不良反應及呼吸機并發癥，延長病人上機時間、住院時間，增加住院費用，影響早產兒預后[2-3]。大量國外研究表明，枸櫞酸咖啡因可以減少AOP發生頻率及復發率，早期使用咖啡因具有提前撤機，降低呼吸機參數的需求，縮短輔助通氣時間，提高氣管插管拔管成功率，改善拔管后的通氣模式，可明顯減少撤機后AOP的復發及不良反應[4-5]。在國外，枸櫞酸咖啡因已基本取代了氨茶堿在AOP中的應用。2013 年10 月枸櫞酸咖啡因被引入國內后，也開始逐漸取代氨茶堿。本文就我院早期咖啡因治療和氨茶堿聯合納絡酮治療的效果和安全性進行回顧性分析，旨在為更好的治療早產兒AOP及改善輔助通氣探尋更好的治療方案。現將研究結果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年10月至2017年10月我院收治的106名早產兒(胎齡小于37周且體重小于2500g)，且出生后發生AOP并進行輔助通氣治療的作為觀察對象，采用隨機數表法分為對照組和研究組。其中對照組早產兒53例，男早產兒38例，女早產兒15例，早產兒的平均孕周為(32.53±5.16)周，早產兒出生時的平均體重為(2154.04±303.07)g，輔助通氣方式；常頻輔助通氣、高頻通氣及經鼻持續正壓通氣各為25、13、15例。研究組早產兒53例，男早產兒35例，女早產兒18例，早產兒的平均孕周為(32.21±4.76)周，早產兒出生時的平均體重為(2051.05±320.06)g，輔助通氣方式；常頻輔助通氣、高頻通氣及經鼻持續正壓通氣各為27、12、14例。納入標準：(1)出生1h內在我院新生兒科接受救治早產兒；(2)符合早產兒AOP的診斷標準；(3)早產兒監護人同意本次研究且早產兒的臨床資料完整；(4)入院后輔助通氣時間超過1d，包括常頻輔助通氣、高頻通氣及經鼻持續正壓通氣。排除標準：(1)對治療過程中使用藥物過敏的早產兒；(2)由繼發性因素引起的呼吸暫停患兒，繼發性因素包括嚴重感染、顱內出血等；(3)伴隨其他比較嚴重的畸形，如先天性心臟疾病或免疫性疾病等；(4)通氣1d內死亡的早產兒。兩組患者一般資料比較無差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。

二、用藥方法

對照組采用氨茶堿聯合納絡酮治療，而研究組則為枸櫞酸咖啡因治療，具體方法如下：對照組氨茶堿首劑負荷量 5mg/kg，12h 后給予維持量 2mg/kg，均 為每 12h 一次或每 8h 一次。研究組，首次靜脈注射咖啡因20mg/kg，之后每24h進行一次，維持量為5～10mg/kg，每日一次。均至AOP連續4日未再發作或撤離呼吸機連續5日不需要氣道正壓通氣或校正胎齡34周給予停藥。在兩組早產兒治療過程中，如果出現AOP頻繁的患兒，則給予使用輔助通氣，包括高頻通氣、經鼻持續正壓通氣和經鼻雙水平正壓通氣。兩組在治療期間時刻關注患兒的生命特征，對于患兒在治療過程中生命體征和外在環境發生的變化要及時進行處理。

三、觀察指標

觀察兩組早產兒AOP防治方面、輔助通氣方面的臨床治療效果以及不良事件發生情況。

(1)AOP防治方面：住院期間發作次數、消失時間、治療總有效率及撤機后AOP復發情況。

(2)在輔助通氣方面：再次輔助通氣、輔助通氣時間、撤機成功率及撤機時的胎齡。

(3)不良事件的發生情況，對兩組患兒進行不良事件發生情況進行記錄和分析，包括VAP(呼吸機相關性肺炎)、支氣管肺發育不良(BPD)、動脈導管未閉(PDA)、壞死性小腸炎(NEC)、視網膜病變(ROP)。

四、統計學處理

結 果

一、AOP防治方面

研究組AOP發生頻率、消失時間顯著低于對照組(P<0.05)，研究組AOP治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，研究組撤機后AOP復發率低于對照組，差異無統計學意義，P>0.05(見表1)。

二、輔助通氣方面

研究組再次輔助通氣率、撤機時胎齡和通氣時間均低于對照組，撤機成功率高于對照組，其差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 AOP發作次數、消失時間、臨床療效及撤機復發情況

表2 輔助通氣臨床情況

表3 不良事件發生情況比較[n(%)]

三、不良事件的發生情況

在不良事件發生情況上，研究組在BPD、PDA、NEC發生要遠少于對照組(P<0.05)，研究組其不良事件要明顯少于對照組，P<0.05(見表3)。

討 論

早產兒由于呼吸中樞發育不成熟、呼吸系統解剖結構未完善，極易發生早產兒呼吸暫停(AOP)，早產兒AOP是目前新生兒重癥監護中面臨的主要臨床問題之一。AOP通常定義為早產兒呼吸停止時間超過20s或超過10s并伴有心動過緩及低氧血癥的情況。已知胎齡大于36周的新生兒，很少發生原發性AOP，胎齡較低或出生質量低于1000g新生兒，發生AOP率較高[6]。長時間反復的AOP可導致低氧血癥、缺氧性腦損傷、心動過緩、呼吸衰竭、肺出血、顱內出血，增加腦積水和神經系統發育異常的危險性，如果不及時進行有效治療，可能導致一系列后遺癥，甚至引起死亡[7]。

除了對AOP進行托背、彈足底等物理刺激和輔助通氣(包括常頻輔助通氣、高頻輔助通氣、經鼻持續正壓通氣及經鼻雙水平正壓通氣)等治療外，藥物治療也是控制AOP 的重要手段。早產兒AOP及輔助通氣治療的藥物氨茶堿、咖啡因都屬于甲基黃嘌呤藥物，這主要是因為甲基黃嘌呤藥物能夠對腺苷酸受體進行一定的作用，從而提高患兒的中樞神經對于CO2的應答機制的敏感性[8]；另外，甲基黃嘌呤藥物還能夠提高患兒膈肌的收縮幅度，對于患兒心臟的排出量和與氧結合能力，都有很好的改善效果[3]。藥物治療既往使用氨茶堿，但氨茶堿的治療量與中毒量相當接近，容易出現毒副作用，不宜長時間使用[9]。而枸櫞酸咖啡因的作用機制與茶堿類相似，包括刺激呼吸中樞、阻斷腺苷受體和改善呼吸肌功能等,但相對于氨茶堿來說，枸櫞酸咖啡因增強膈肌收縮力的作用更明顯、腸道吸收率更高、藥物半衰期更長、使用安全劑量范圍更大，更能迅速的滲入腦脊液中，呼吸興奮作用更強，同時增強心臟輸出能力及改善氧合，利尿，能有效刺激呼吸中樞和神經系統，且心動過速和喂養不耐受等不良反應較少(如心率增快，血壓增高，喂養不耐受、多尿，水電解質紊亂，PDB、PDA、NEC發生率等)，療效更可靠[10-11]。同時，咖啡因的使用越來越受到關注，它不僅能有效治療AOP，還有助于撤離呼吸機，減少BPD、PDA的發生，機械通氣早產兒越早給予咖啡因治療益處越大[12]。在本次研究中發現，研究組在BPD、PDA、NEC發生要遠少于對照組(P<0.05)，研究組其不良事件要明顯少于對照組(P<0.05)。研究組在輔助通氣方面治療效果優于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與本次樣本容量較少有關。

近年來，越來越多的研究發現枸櫞酸咖啡因對于早產兒神經系統的發育具有一定的保護及促進作用，因降低腦部發生缺血缺氧的可能，從而減少腦損傷的發生，改善神經系統預后，并可相應減少ROP、BPD、NEC等的發生率，可明顯降低病死率，減少神經系統不良預后(如腦癱及認知延緩等)的發生率[13-15]。在早產兒AOP防治方面，枸櫞酸咖啡因已成為治療呼吸暫停的首選藥物[16-17]，可減少住院期間呼吸暫停頻率，提高呼吸暫停治療總體有效率及降低復發率，這與本次研究結果相一致，本次研究組AOP發生頻率、消失時間顯著低于對照組(P<0.05)，研究組AOP治療總有效率顯著高于對照組

(P<0.05)，研究組撤機后AOP復發率低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，咖啡因可以減少早產兒AOP發作頻率、消失時間、撤機后呼吸暫停復發率，提高臨床治療總有效率。此外，咖啡因治療能改善早產兒對輔助通氣的需求，有助于早期拔管及撤離呼吸機，減少再插管及呼吸暫停的發生，不良反應少。