碘海醇致顱神經損傷誤診報告并文獻復習

周芝文，周文勝，楊劍文，李愛平，魏 偉，任 翔

碘海醇為第2代非離子型單體造影劑，適用于心血管造影、腦血管造影及尿路造影等。隨著影像學檢查手段革新，碘海醇使用量不斷增加，發生不良反應報道也不斷增多[1-3]。因此，提高對碘海醇各種不良反應認知，變得尤為重要。本研究對碘海醇致顱神經損傷2例臨床及影像學資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，以提高臨床醫生對碘海醇相關不良反應認識水平，從而減少或避免其誤診誤治。

1 病例資料

【例1】女，71歲。因頭痛、嘔吐及胸悶13 h余入院。有高血壓病史3年，無腎功能不全病史，無藥物過敏史。查體：體溫37.8℃，脈搏55/min，呼吸20/min，血壓158/51 mmHg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音；心率55/min，律齊，未聞及雜音；腹軟。專科檢查：嗜睡;言語流利;雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼球向各方運動正常，無眼震；口角不歪，伸舌居中；頸抵抗三橫指，Kernig征未引出，右上肢肌力4級，左上肢肌力5級，雙下肢肌力3級，右側Babinski征陽性。Hunt-Hess分級Ⅲ級。入院后經頭顱CT檢查診斷蛛網膜下腔出血，見圖1。與患者家屬溝通病情之后，行全腦血管造影術，采用碘海醇[通用電氣藥業(上海)有限公司生產，批號： 14281213，每瓶35 g]為造影劑，術中發現為前交通動脈瘤破裂致蛛網膜下腔出血，予前交通動脈瘤栓塞術。手術用時3 h，使用碘海醇3瓶。術后1.5 h, 患者意識清楚，言語流利。右側瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球向各方運動正常；左側瞳孔直徑5 mm，對光反射消失，眼球外展可，余各方運動不能。眼底：雙眼視乳頭圓形，動靜脈比(A/V)正常。余查體同入院。蛛網膜下腔出血患者瞳孔散大，考慮腦疝可能，立即予20%甘露醇注射液250 ml快速加壓靜脈滴注，急診復查頭顱CT示左側額葉可見條片狀高密度影大致同前，CT值為67 HU，邊界清晰，密度均勻；右側基底節區見小斑片狀低密度影，雙側側腦室及腦溝、裂內可見片狀高密度影較前增多；中線結構居中；腦室系統擴大，右側腦室后角積血較前吸收減少；右側鞍上見小結節金屬高密度影，余未見明顯異常，見圖2。排除腦疝可能，考慮動眼神經損傷。予鼠神經生長因子注射液18 μg肌內注射營養神經治療，患者癥狀進行性進展。術后3 h左右，患者出現雙側動眼神經損傷，表現為雙側眼瞼下垂，睜眼不能，雙瞳孔散大直徑5 mm，對光反射消失，雙眼外展正常，余各方向運動不能，雙眼視力正常；雙眼視乳頭圓形，A/V正常。余查體同入院。考慮為碘海醇不良反應，予甲潑尼龍注射液 40 mg靜脈推注處理，并予加強補液促進造影劑排出。患者動眼神經逐步恢復。術后12 h，患者雙側瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼瞼上抬正常，雙眼球各方向運動正常，雙眼視力正常，眼底正常。住院16 d患者雙眼正常出院。術后隨訪6個月，患者雙眼正常。

圖1 碘海醇致顱神經損傷患者入院后頭顱CT檢查結果(女，71歲)

圖2 碘海醇致顱神經損傷患者術后2 h頭顱CT檢查結果(女，71歲)

【例2】女，49歲。因右側肢體乏力、言語不清9 h余入院。有糖尿病史6年，無腎功能不全病史，無藥物過敏史。查體：體溫36.7℃，脈搏75/min，呼吸20/min，血壓116/76 mmHg。心、肺及腹檢查未見異常。專科檢查：意識清楚，言語稍含糊；格拉斯哥昏迷評分(GCS)15分；雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏；雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中；頸軟；右側肢體肌力基本正常，肌張力正常，左側肢體肌力、肌張力正常，雙側腱反射(++)，右側淺感覺減退，左側Babinski征陽性。美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分2分。卒中后復發風險評估(ESSEN)評分1分。入院后行頭顱CT、CT動脈造影(CTA)和CT灌注成像(CTP)檢查示左側基底節區腦梗死；左側大腦中動脈M1段閉塞，左側大腦前動脈A1段細小，左頸內動脈較右側細，雙側頸內動脈虹吸段多發鈣化斑塊，右大腦前動脈M1段末段局部膨隆；CTP檢查示左側病灶區灌注不足，見圖3a、3b、3c。與家屬溝通病情后,急診行全腦血管造影加支架取栓治療。采用碘海醇[通用電氣藥業(上海)有限公司生產， 批號：14788944，每瓶35 g]為造影劑。手術用時4 h，使用碘海醇3瓶。術后1 h，患者意識清楚，混合性失語，查體不能配合；雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，右側直接對光反射靈敏，間接對光反射消失，左側間接對光反射存在，直接對光反射消失，左眼瞼及球結膜水腫明顯；伸舌示齒不能配合；頸軟；左側肢體可見自主活動，肌張力正常，腱反射(++)，右上肢疼痛刺激無反應，右下肢可自行回縮，肌張力低，腱反射(+)，右Babinski征陽性，感覺共濟運動檢查不能配合。考慮左側視神經損傷，且合并眼眶壓升高，原因不明。申請眼科會診：視力檢查不能配合，左眼眼壓Tn+2，左眼眼眶壓力增高，眼球稍突出，左眼上瞼下垂，結膜充血、水腫，角膜透明，前房清，瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，晶體透明，眼底視乳頭邊界尚清，杯盤比0.3，A∶V 1∶2，黃斑反光不清，視網膜反光增強，眼球各方向活動稍受限，考慮左眼眶壓增高查因，需排除海綿竇病變。建議完善頭顱MRI檢查，甘露醇快速靜脈滴注，保護角膜及視神經。予375 ml 20%甘露醇注射液快速加壓靜脈滴注，癥狀無緩解。術后2 d，頭顱MRI檢查示左眼球后及眼瞼、左顴部腫脹，散在斑片狀抑脂高信號影，左眼肌稍增粗，左眼突出，炎性病變？見圖4。據頭顱MRI檢查結果，考慮造影劑所致視神經損傷，予地塞米松注射液10 mg加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注3 d，后患者雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，雙側對光反射靈敏，左眼瞼水腫、球結膜水腫較前明顯好轉。住院20 d出院時患者意識清楚，語言清晰，部分感覺性失語，找詞困難，復述可；雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，雙側對光反射靈敏，眼球各方向運動可，視野粗測正常，左側視力粗測下降；右側鼻唇溝稍淺；頸軟；左側肌力、肌張力正常，腱反射(++)，右上肢肌力4級，右下肢肌力5-級，肌張力適中，腱反射(+)，雙側病理征未引出，右側淺感覺減退。NIHSS評分3分。術后隨訪6個月，患者意識清楚，言語流利，雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球各方向運動正常，視野粗測正常，雙眼視力正常，右側肢體肌力5-級，右側淺感覺減退。

圖3 碘海醇致顱神經損傷患者入院后頭顱CT、CT動脈造影和CT灌注成像檢查結果(女，49歲)

3a.頭顱CT檢查；3b.頭顱CT動脈造影檢查；3c.頭顱CT灌注成像檢查

圖4 碘海醇致顱神經損傷患者術后2 d頭顱MRI檢查結果(女，49歲)

2 討論

2.1臨床表現及發病機制 碘海醇是一種非離子型造影劑，目前廣泛應用于臨床，不良反應少，常見不良反應主要包括惡心、嘔吐及輕微頭痛等[4-6]；嚴重不良反應有支氣管痙攣、呼吸困難及休克[7-9]等；罕見不良反應主要為神經毒性，發病率為0.3%～1.0%[10]。文獻報道，碘海醇神經毒性可表現為腦出血、意識障礙、癲癇發作、皮質盲、無菌性腦膜炎、局灶性神經功能缺損、小腦功能障礙及單癱等[11-14]。本文2例均為碘海醇致顱神經損傷，以往文獻未見報道。結合以往文獻分析碘海醇神經毒性的發病機制可能與下列因素有關：①造影劑特異性反應:造影劑是一種半抗原，可與相應抗體結合發生抗原-抗體反應；造影劑也可使血細胞及血管內皮細胞釋放組胺、5-羥色胺及緩激肽等介質，從而介導一系列反應。②造影劑物理化學特性：造影劑物理化學特性造成神經損傷的嚴重程度與造影劑劑量有直接關系。造影劑滲透壓高于血漿滲透壓，造影劑注入血管后，細胞內外液的滲透壓差導致血管內皮細胞間連接受損，血-腦屏障受損，使神經細胞暴露在造影劑化學毒性中；神經介入治療時造影劑直接注入動脈內，故風險更高；且造影劑沉積及注入造影劑后腦血管痙攣可導致局部短暫性腦缺血[15]，在碘海醇神經毒性中也可能起一定作用。此外，動脈注入造影劑后，血液黏稠度增加，血流速度減慢，高滲使得紅細胞攜氧功能受限，容易形成血栓。造影劑的滲透壓和腦脊液有差異，在不同程度上增加顱內壓并改變神經細胞環境，從而可影響神經細胞功能[16]。③造影劑自身神經毒性：造影劑本身具有神經毒性，可直接對腦細胞造成損傷。本文2例碘海醇致顱神經損傷，發病機制是否與上述碘海醇神經毒性發病機制一致，尚不明確，有待日后的進一步研究。

2.2診斷要點 碘海醇神經毒性是一個排除性診斷[17]，主要需與腦血管疾病相鑒別，在影像學上碘海醇神經毒性表現為非血管供血區域大面積腦水腫[18]，病灶區MRI表觀彌散系數(ADC)正常；而急性缺血性腦梗死為血管供血區域腦水腫，ADC降低[19]。上述影像學特點有助于碘海醇神經毒性與腦血管疾病相鑒別。但也有文獻報道碘海醇神經毒性影像學檢查無特異性表現[20]。本文2例碘海醇致顱神經損傷均為神經介入治療后，急性起病，表現為動眼神經和視神經損傷，頭顱CT及MRI檢查排除腦血管疾病，使用糖皮質激素治療后，病情在數小時致數天內很快穩定并好轉，與急性腦血管病和其他疾病(如內環境紊亂、代謝性腦病、高血壓腦病及癔癥發作等)表現不符，結合以上文獻，碘海醇致顱神經損傷診斷明確。

2.3預防及治療 碘海醇神經毒性是一種由于使用碘海醇造影而導致急性、自限性、預后良好的短暫神經系統功能紊亂。有文獻報道碘海醇神經毒性可以出現持續性的神經功能缺損[21]。對碘海醇神經毒性預防是重點：首先，應重視術前造影劑過敏試驗，并進行術前風險評估，對于造影劑過敏試驗陽性及高危人群，應采取預防策略，如使用糖皮質激素(如地塞米松)等；其次，術中要盡量減少造影劑使用量，降低注入濃度及注入速度。需要明確的是，術前預防用藥只是可能減少碘海醇神經毒性反應發生或減輕其反應程度，并不能完全防止其發生。因此，對使用碘海醇患者術中及術后均應密切觀察癥狀變化，一旦患者出現新發或者原發疾病解釋不了的神經表現時，應想到碘海醇神經毒性可能，積極排除，盡早診斷，及時對癥處理，如應用糖皮質激素抑制炎癥反應、應用脫水利尿藥促進其排泄以及水化療法等進行積極治療。

2.4誤診原因及防范措施 通過對本文2例診治經過進行分析，我們認為導致碘海醇致顱神經損傷誤診的原因主要為對該病認識不足和缺乏對病情進行全面綜合分析。本文2例術后出現瞳孔散大、眼球活動障礙及眼球腫脹等臨床表現時，由于接診醫師對碘海醇神經毒性表現掌握不夠，故均未考慮到碘海醇所致神經損傷；此外，對本文2例進行仔細分析發現1例有高血壓病史，1例有糖尿病史，均為造影劑神經毒性高危人群，接診醫生未能結合相關病史綜合全面對患者病情進行分析是導致其誤診的原因之一。提示相關臨床醫生要全面了解碘海醇不良反應，掌握碘海醇神經毒性表現，遇及類似本文患者時要盡早想到碘海醇致神經毒性可能；在應用碘海醇進行造影時要對碘海醇神經毒性高危人群提高警惕，及早預防和處理。文獻報道高齡、男性、糖尿病和高血壓病均是碘海醇神經毒性高危因素，合并有腎功能不全或其他可導致造影劑清除減弱或腦功能損傷疾病也是碘海醇神經毒性高危因素[22-23]。

總之，目前臨床關于碘海醇致神經損傷的確切發病機制、治療和預防措施仍存在問題，需要進一步深入細致的研究和解決。臨床遇及應用碘海醇神經介入治療后患者出現顱神經損傷，需考慮碘海醇不良反應，要及時完善相關醫技檢查，以減少或避免誤診誤治，并積極正確處理，以防止病情惡化。