培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床效果及安全性分析

薛英杰，賈 靖，吳 楊，邵 董，趙美芝，薛英超

隨著科技的不斷進步發展，治療方法的不斷改進，分子靶向藥物和化學治療的應用，以及多學科綜合治療模式的開展，使得近年來肺癌的治療效果有顯著提高。由于肺癌早期發現比較困難，70%～80%肺癌患者因診斷時病期太晚而失去了手術治療的機會，當前臨床肺癌的主要治療手段是手術和化學治療，90%以上的肺癌患者需要接受化學治療，化學治療成為肺癌有效的治療手段之一[1-2]。化學治療對無論早期或晚期的小細胞肺癌效果均較肯定，早期通過化學治療治愈的小細胞肺癌約占1%[3-5]。本研究選取定州市人民醫院收治的非小細胞肺癌應用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療，觀察其臨床治療效果、生活質量改善情況以及不良反應發生情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2018年6月定州市人民醫院收治的符合納入及排除標準的晚期非小細胞肺癌120例作為研究對象，按照化學治療方案不同將其分為觀察組和對照組兩組各60例。觀察組男36例，女24例；年齡31～62(47.86±3.68)歲。病程3～18(11.47±2.37)個月。病灶部位：左側58個，右側62個。腺癌33例，鱗癌27例。國際抗癌聯盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期20例，ⅢB期17例，Ⅳ期23例。對照組男41例，女19例；年齡33～63(48.15±3.54)歲。病程3～18(11.43±2.31)個月。病灶部位：左側67個，右側53個。腺癌37例，鱗癌23例。國際抗癌聯盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期17例，ⅢB期15例，Ⅳ期28例。兩組性別、年齡、病程、病灶部位、病理類型及TNM分期比較差異無統計學意義(χ2=0.90、P=0.34；t=0.43、P=0.66;t=0.04、P=0.96;χ2=1.35、P=0.24;χ2<0.01、P=0.97；χ2=0.35、P=0.55，χ2=0.17、P=0.68，χ2=0.92、P=0.33)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①經組織學或病理學檢查證實診斷，臨床不能手術或不可切除(包括拒絕手術)的晚期非小細胞肺癌；②預計生存期>3個月，有可測量病灶；③均為初治患者，既往未接受過放射治療和化學治療；④患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 ：①無病理學診斷者；②存在較為嚴重心力衰竭及肝腎功能障礙等疾病者；③對本研究所用藥物過敏和過敏體質者；④多發腦轉移者。

1.3治療方法 ①化學治療預處理：所有患者每次用藥前30 min靜脈滴入地塞米松5 mg，靜脈滴注西咪替丁400 mg，肌內注射苯海拉明50 mg；化學治療期間均常規給予5-羥色胺受體拮抗劑預防性止吐及營養支持藥預防不良反應；治療期間每周復查血常規，每2周復查肝腎功能，并密切觀察患者血液學及胃腸道不良反應情況。②化學治療方法：對照組接受培美曲塞聯合阿法替尼方案化學治療，培美曲塞(生產公司：上海凱茂生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20123010)500 mg/m2，第1天靜脈滴注，21 d為1個周期；阿法替尼(生產公司：上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字：J20170029)40 mg每天1次口服，餐前至少1 h或餐后3 h服用，21 d為1個周期。觀察組在對照組治療基礎上，加用吉西他濱[生產公司：齊魯制藥(海南)有限公司，批準文號：H20113285]1000 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注30 min，21 d為1個周期。兩組首次化學治療前1～2周口服葉酸，直至化學治療結束后3周。兩組共化學治療4～6個療程。

1.4觀察指標及評估標準 觀察比較兩組治療后1個月臨床效果、治療前及治療后3個月生活質量及疼痛程度，以及治療過程中不良反應發生情況。①治療效果評估：近期治療效果參照國際新的實體瘤療效評價標準(RECIST)[7]進行評估，治療后1個月根據治療前后胸部CT檢查腫瘤變化情況對兩組近期治療效果評價。完全緩解(CR)：所有目標病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：基線病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；病灶穩定(SD):基線病灶最大徑之和有減少但減少<30%或有增加但增加<20%，無新病灶出現，維持4周以上；病灶進展(PD)：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②生活質量評估：采用生活質量評分量表(QOL)[8]對兩組生活質量評估，該量表把生活質量分為12個因素，每個因素分為5個等級從正常逐漸至不良，分值越高提示生活質量越好，總分評估結合各因素進行。③疼痛程度評估：采用視覺模擬評分法(VAS)[9]對兩組疼痛程度評估，疼痛強度由0～10 cm標尺來表示，1～3分為輕度疼痛可以忍受，3～7分為中度疼痛難以忍受，7～10分為重度疼痛無法忍受、妨礙正常活動，評分越高疼痛越明顯。④不良反應發生情況：治療過程中不良反應包括血小板減少、消化道反應、白細胞減少、肝損傷及脫發。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后1個月，觀察組DCR率91.67%高于對照組DCR率71.67%，差異有統計學意義(χ2=4.14，P=0.04)，見表1。

表1 采用不同化學治療方案治療的晚期非小細胞肺癌治療后1個月臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯合阿法替尼治療；aP<0.05

2.2生活質量和疼痛程度比較 治療前，兩組QOL和VAS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后3個月，觀察組與對照組QOL評分均較治療前升高(t=17.75，P<0.01；t=13.79，P<0.01)，VAS評分均較治療前降低(t=6.20，P<0.01;t=2.26,P=0.02)，差異有統計學意義。治療后3個月，觀察組QOL評分高于對照組，VAS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同化學治療方案治療的晚期非小細胞肺癌兩組治療前后生活質量和疼痛程度比較分)

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯合阿法替尼治療；與本組治療前同一指標比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3不良反應發生情況比較 治療過程中，觀察組總不良反應發生率為28.33%低于對照組總不良反應發生率71.67%，差異有統計學意義(χ2=22.53，P<0.01)，見表3。兩組出現不良反應者均經相應處理后不良反應消失或明顯緩解。

3 討論

肺癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤，全球每年發病率在120萬以上，亦是導致人類癌性死亡的首位疾病，據統計肺癌的病死率占惡性腫瘤總體病死率的22.56%[10]。肺癌按照病理檢查結果分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌,非小細胞肺癌患者占比80%～90%[11]。肺癌的治療方法包括多種，如生物免疫治療、分子靶向治療、手術治療、化學治療及放射治療等[12]，臨床根據患者身體狀態等各項指標綜合分析來選擇治療方法。隨著肺癌研究的不斷進步發展，其治療方法也不斷改進，近年來多科綜合治療模式應用使肺癌治療效果有顯著提高[13-15]。

表3 采用不同化學治療方案治療的晚期非小細胞肺癌兩組治療過程中不良反應發生情況比較[例(%)]

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯合阿法替尼治療；bP<0.01

以往研究對化學治療單獨用藥和聯合鉑類用藥治療肺癌效果進行比較，結果發現聯合鉑類用藥會使化學治療的不良反應升高，但會顯著提高患者臨床緩解率和生存期[16-17]。有學者將三聯藥物和二聯藥物化學治療肺癌進行比較，結果發現三聯藥物可提高肺癌患者臨床緩解率，降低化學治療不良反應，但在延長生存期中無明顯優勢[18-19]。有研究報道培美曲塞和阿法替尼聯合應用治療肺癌具有協同增效作用，能明顯延長肺癌患者無疾病進展生存期[20]。本研究觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯合阿法替尼治療，結果顯示，治療后1個月，觀察組DCR率91.67%顯著高于對照組DCR率71.67%。表明觀察組較對照組臨床效果顯著，提示采用培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼較采用培美曲塞聯合阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌可對腫瘤細胞起到抑制作用，阻斷腫瘤細胞合成，使腫瘤細胞停止生長。本研究對兩組治療后3個月生活質量和疼痛程度進行比較，結果顯示，治療前，兩組QOL和VAS評分比較差異均無統計學意義；治療后3個月，觀察組與對照QOL評分均較治療前升高，VAS評分均較治療前降低；觀察組QOL評分高于對照組，VAS評分低于對照組，差異有統計學意義。說明在治療后觀察組較對照組能更有效改善患者生活質量，減輕患者疼痛程度。本研究還對兩組治療過程中不良反應發生情況進行比較，結果顯示，治療過程中，觀察組總不良反應發生率28.33%低于對照組總不良反應發生率71.67%，差異有統計學意義。說明觀察組較對照組可降低不良反應發生率，安全性較好。提示對于因體質原因不耐受鉑類方案的肺癌患者可將培美曲塞聯合吉西他濱作為一線化學治療方案。

總之，培美曲塞和吉西他濱聯合阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌效果顯著，可提高患者生活質量，減輕患者疼痛程度，且總不良反應發生率較低。