中藥穴位貼敷對腫瘤化療后嘔吐治療效果的Meta分析

李小東，侯風(fēng)剛，張 潔

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071）

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年遞增，極大危害著人類健康，成為人類健康的第一殺手［1］。惡性腫瘤的診療成為全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一。化療是目前惡性腫瘤治療中較為有效和常用的方法之一［2］。但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞也可產(chǎn)生一定破壞，對機(jī)體造成一些損害，從而出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，且以惡心嘔吐最為常見［3］。臨床上為了預(yù)防或減輕因化療導(dǎo)致的惡心嘔吐，常會采取一系列治療和護(hù)理措施［4］。隨著化療藥物及口服用藥不良反應(yīng)和耐藥性的增加，中藥穴位貼敷逐漸受到人們的重視。有關(guān)中藥穴位貼敷防治腫瘤患者化療不良反應(yīng)的應(yīng)用研究取得了明顯的進(jìn)展［5］。穴位貼敷是一種以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)為理論指導(dǎo)，通過中藥研制應(yīng)用于皮膚、穴位以及身體病變局部等部位，從而激發(fā)氣血經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)人體陰陽，達(dá)到防病治病的作用［6］。本研究采用Meta分析系統(tǒng)，對中藥貼敷治療腫瘤化療后嘔吐的療效和安全性進(jìn)行客觀評價，以期為臨床提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，無論是否采用盲法和分配隱匿，限中、英、日文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象符合腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，納入的研究病例均為惡性腫瘤（包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌）化療后出現(xiàn)嘔吐的患者，性別與年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上采用中藥穴位貼敷治療，對照組采用不同于試驗(yàn)組的干預(yù)方法。

1.1.4 評價指標(biāo)臨床效果評價指標(biāo)［8］：按照標(biāo)準(zhǔn)將嘔吐程度分為Ⅰ～Ⅲ度。無嘔吐為0度；每天1～2次嘔吐為Ⅰ度；每天3～5次嘔吐為Ⅱ度；每天≥6次嘔吐為Ⅲ度。其中0度為顯效，Ⅰ～Ⅱ度為有效，Ⅲ度為無效。以顯效例數(shù)+有效例數(shù)=總有效例數(shù)。主要指標(biāo)為治療化療后嘔吐的臨床有效率；次要指標(biāo)為不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)凡符合以下任一條件均予以排除：①綜述、個案、單一隊(duì)列研究等非對照性研究文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，包括同一文獻(xiàn)用不同的語言發(fā)表；③有凝血功能障礙或精神類疾病的腫瘤患者；④僅有摘要，而無全文；⑤數(shù)據(jù)資料不完整或有明顯錯誤；⑥未實(shí)施真正意義上的隨機(jī)，研究設(shè)計(jì)存在問題，統(tǒng)計(jì)方法不合理的研究。

1.2 檢索策略通過Mesh與中文醫(yī)學(xué)主題詞表（CMeSH）篩選檢索詞的正確表達(dá)方式。英文檢索式為：Neoplasia ［MeSH Terms］ OR Neoplasm ［MeSH Terms］OR Tumor［MeSH Terms］ OR Cancer［MeSH Terms］ OR Malignant Neoplasms［MeSH Terms］ OR Neoplasm,Malignant ［MeSH Terms］ OR Malignancy ［MeSH Terms］OR Benign Neoplasms ［MeSH Terms］ OR Neoplasms,Benign ［MeSH Terms］ AND Chemotherapy ［MeSH Terms］ OR Drug Therapies ［MeSH Terms］ OR pharmacotherapy ［MeSH Terms］ AND Emesis ［MeSH Terms］OR Vomiting［MeSH Terms］AND‘a(chǎn)cupoint sticking therapy’［All Fields］。 中文以“穴位貼敷法”“穴位貼敷”“穴位敷貼”“中藥穴位敷貼”“中藥穴位貼敷”AND “腫塊”“贅生物”“異常組織增生”“腫瘤”“惡性腫瘤”“癌癥”AND “化學(xué)療法”“化療”“藥物療法”“藥物治療”“抗腫瘤聯(lián)合化療方案”AND “嘔吐”“惡心嘔吐”“胃腸不適”“胃腸道反應(yīng)”為檢索詞，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索 Cochrane Library、Pub Med、JBI 圖書館、EMBASE、Web of Sciences、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2019年03月21日，同時通過“滾雪球”對參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，包括會議論文、未發(fā)表的學(xué)位論文等“灰色文獻(xiàn)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名評價員獨(dú)立并且嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如中途遇到問題或者疑慮、爭議，將與第3名評價員進(jìn)行討論決定。對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取資料的內(nèi)容包括以下幾點(diǎn)：①一般資料：作者、發(fā)表日期、研究地區(qū)等；②患者治療情況，各組樣本數(shù)量，干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)：即評價指標(biāo)，與納入標(biāo)準(zhǔn)相同或相似，符合條件者均可。若有資料的缺失或者對研究方法有疑問，將會通過電子郵箱或電話與作者取得聯(lián)系加以了解和補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)評價表進(jìn)行評價［9］。由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立按照J(rèn)BI RCT質(zhì)量評價表進(jìn)行評價：①是否真正采用了隨機(jī)分組方法；②是否對治療組的分配實(shí)施了隱藏；③治療組是否保持基線相似；④是否對研究對象實(shí)施了盲法；⑤是否對執(zhí)行者實(shí)施盲法；⑥是否對結(jié)果測評者實(shí)施了盲法；⑦除了要驗(yàn)證的干預(yù)措施外，各組接受的其他措施是否相同；⑧試驗(yàn)跟蹤是否完成，如果未完成，組間跟蹤的差異是否充分描述和分析；⑨小組中分析參與者是否隨機(jī)化；⑩治療組的結(jié)局測量指標(biāo)是否相同；11○結(jié)果測評方法是否可信；12○）資料分析方法是否恰當(dāng)；13○試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和分析過程中是否與標(biāo)準(zhǔn)RCT設(shè)計(jì)（個體隨機(jī)化，平行組）存在偏差。每項(xiàng)內(nèi)容均以“是”“否”“不清楚”“不適用”來評價。最后評價完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能性最低，為A級；僅部分滿足上述評級標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性較低為B級；完全不滿足上述質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性較高為C級。將兩人評價結(jié)果進(jìn)行比較，對有分歧的條目進(jìn)行討論，若無法統(tǒng)一意見將邀請受過專業(yè)指導(dǎo)和培訓(xùn)的第三方進(jìn)行評審，最終得出論文A、B、C總體質(zhì)量等級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用RevMan 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比（odds ratio,OR）作為合并統(tǒng)計(jì)量；對于連續(xù)資料采用加權(quán)均數(shù)差（weight mean difference,WMD）作為合并統(tǒng)計(jì)量；所有統(tǒng)計(jì)量計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。同質(zhì)性檢驗(yàn)：若各研究間同質(zhì)性較好（P≥0.05，I2≤50%），則選用固定效應(yīng)模型；若各研究異質(zhì)性較大（P＜0.05，I2＞50%），則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果依照檢索策略檢索獲得文獻(xiàn)186篇，中文文獻(xiàn)183篇，英文文獻(xiàn)3篇。Note express軟件查重顯示有重復(fù)文獻(xiàn)99篇，初步納入文獻(xiàn)87篇，均為中文文獻(xiàn)。閱讀題目和摘要，排除無關(guān)文獻(xiàn)6篇、綜述類文獻(xiàn)7篇、研究對象有凝血功能障礙的文獻(xiàn)1篇、會議論文4篇、全文丟失或者不能獲取的文獻(xiàn)2篇。對剩下的67篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀，排除聯(lián)合其他干預(yù)措施的文獻(xiàn)20篇、非RCT文獻(xiàn)2篇、未明確提出隨機(jī)的文獻(xiàn)5篇、設(shè)計(jì)不合理的文獻(xiàn)7篇、出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)錯誤的文獻(xiàn)5篇，納入28篇文獻(xiàn)，均為RCT研究，經(jīng)過文獻(xiàn)質(zhì)量評價之后，對文獻(xiàn)質(zhì)量較低的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，最終納入文獻(xiàn)19篇。納入研究的病例總數(shù)為1646例，試驗(yàn)組823例，對照組823例。納入文獻(xiàn)流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價對每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行的雙人質(zhì)量評價，結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果納入的19篇文獻(xiàn)共涉及12個中醫(yī)穴位（足三里、內(nèi)關(guān)、中脘、曲池、大椎、神闕、梁門、肺腧、脾腧、膈俞、神闕、涌泉），以內(nèi)關(guān)+足三里出現(xiàn)頻率最多，故將其分為四個亞組：含有足三里+內(nèi)關(guān)組、含有足三里+中脘組、含有足三里+內(nèi)關(guān)+中脘組以及上述三個穴位均不含有組。分別對各亞組的治療效果進(jìn)行分析。

2.3.1 嘔吐治療總有效率分析納入19篇RCT研究［10-28］，結(jié)果分析見圖 2。 異質(zhì)性檢驗(yàn) I2=72%（＞50%），存在較大異質(zhì)性。根據(jù)以上檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，不可采用固定效應(yīng)模型，故采用亞組分析探求異質(zhì)性來源。合并結(jié)果顯 示 ，Z=11.93，OR=0.21,95%CI=（0.18,0.25），P ＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥穴位貼敷組較對照組能夠明顯改善惡性腫瘤患者化療后嘔吐反應(yīng)。結(jié)果顯示：各亞組間屬于同質(zhì)性研究，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0，P=0.41），即穴位貼敷在穴位選擇上并不影響治療結(jié)果。

表1 納入文獻(xiàn)特征（n=19）

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量雙人評價結(jié)果 （n=19）

2.3.2 穴位選用內(nèi)關(guān)+足三里組分析納入4篇RCT文獻(xiàn)，分析結(jié)果見圖3的1.1.1。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=60%（＞50%），存在較大異質(zhì)性。合并結(jié)果顯示，Z=5.20，OR=0.22,95%CI=（0.14,0.30），P＜0.001， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥穴位貼敷選用內(nèi)關(guān)+足三里組較對照組能夠明顯改善惡性腫瘤患者化療后嘔吐反應(yīng)。

2.3.3 穴位選用足三里+中脘組分析納入2篇RCT文獻(xiàn)，分析結(jié)果見圖3的1.1.2。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，屬于同質(zhì)性研究，故采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，Z=4.87，OR=0.31,95%CI=（0.19,0.44），P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥穴位貼敷選用足三里+中脘組較對照組能夠明顯改善惡性腫瘤患者化療后嘔吐反應(yīng)。

2.3.4 穴位選用足三里+中脘+內(nèi)關(guān)組分析納入11篇RCT研究，分析結(jié)果見圖3的1.1.3。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=80%（＞50%），屬于異質(zhì)性研究。合并結(jié)果顯示，Z=9.25，OR=0.20，95%CI=（0.16，0.24），P＜0.001， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥穴位貼敷選用足三里+中脘+內(nèi)關(guān)組較對照組能夠明顯改善惡性腫瘤患者化療后嘔吐反應(yīng)。

圖2 中藥穴位貼敷對惡性腫瘤化療后嘔吐癥狀治療的森林圖

圖3 不同穴位中藥貼敷對惡性腫瘤化療后嘔吐癥狀治療的森林圖

2.3.5 穴位選用不含有足三里+中脘+內(nèi)關(guān)組分析納入2篇RCT文獻(xiàn)，分析結(jié)果見圖3的1.1.4。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，屬于同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，Z=2.68，OR=0.19,95%CI=（0.05,0.33），P=0.007，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥穴位貼敷選用不含有足三里+中脘+內(nèi)關(guān)穴位進(jìn)行敷貼較對照組能夠明顯改善惡性腫瘤化療后嘔吐反應(yīng)。

2.3.6 發(fā)表性偏倚將納入文獻(xiàn)緩解嘔吐癥狀的有效率通過Rev Man軟件分析后制成漏斗圖。由圖4可見，各亞組研究散點(diǎn)大部分均勻分布于圖形上方，但存在圖形不對稱，表明可能存在發(fā)生偏倚，部分陰性試驗(yàn)的結(jié)果未發(fā)表或者個別文章存在數(shù)據(jù)造假。另外，漏斗圖中有3點(diǎn)在虛線即95%CI外，1點(diǎn)在虛線上，提示可能不存在異質(zhì)性。

圖4 各組匯總漏斗圖

2.3.7 敏感性分析由于納入的研究均為中文文獻(xiàn)，且質(zhì)量偏低，難以進(jìn)一步滿足不同質(zhì)量研究敏感性分析的條件。部分研究對生活質(zhì)量進(jìn)行了結(jié)局指標(biāo)的闡述，但其數(shù)據(jù)存在不合理性，故未對生活質(zhì)量這一指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。同時納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)較為單一，僅選擇了嘔吐治療的有效率，對于生活質(zhì)量、中醫(yī)證候評分等方面缺乏深入分析。在文獻(xiàn)篩選過程中，筆者發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)在穴位貼敷時間、貼敷藥物、穴位選擇等方面尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對穴位的選取也存在地區(qū)和手法的差異性，這也可能是部分亞組異質(zhì)性較大的原因，因此還有待增加臨床相關(guān)原始研究進(jìn)一步分析。

3 討論

3.1 中醫(yī)技術(shù)在預(yù)防腫瘤化療不良反應(yīng)中的應(yīng)用化療是目前惡性腫瘤治療較常用的一種方式，但是絕大多數(shù)的化療藥物都會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，尤其是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐以及便秘等。目前，臨床中使用的抗嘔吐藥物，雖可在一定程度上控制嘔吐的發(fā)生率，但依然有60%的化療患者存在惡心、嘔吐的現(xiàn)象，尤其是急性嘔吐和延遲性嘔吐未能得到很好控制［29］。所以，制訂一套完整可行的降低惡性腫瘤化療患者不良反應(yīng)的治療和護(hù)理方案成為醫(yī)護(hù)工作者重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。目前，臨床常用的治療和預(yù)防化療后嘔吐的措施是化療前、中、后均采用抑制嘔吐類的藥物，但因化療方案及化療反應(yīng)存在較大個體差異性，導(dǎo)致止吐治療的效果評價不佳。近年來，中醫(yī)藥用于預(yù)防和緩解化療引起嘔吐方面的研究逐年遞增，且效果顯著。先后有學(xué)者對針灸、耳穴埋豆、穴位按摩、穴位注射等中醫(yī)適宜技術(shù)在緩解化療引起嘔吐方面的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價，對中醫(yī)技術(shù)在該方面的應(yīng)用效果提供了更加可靠的理論支持和臨床可信度。

3.2 研究結(jié)論及局限性本研究共納入了19篇RCT研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，中藥穴位貼敷對緩解和治療化療引起的嘔吐臨床療效更佳，同時中藥穴位貼敷的操作比較方便、環(huán)保安全，患者易接受，便于在臨床中應(yīng)用。但本研究仍存在以下不足之處：①中藥穴位貼敷這一技術(shù)是祖國醫(yī)學(xué)留給后人的瑰寶，但相關(guān)研究多局限于國內(nèi)，部分外文文獻(xiàn)均為中國學(xué)者在國內(nèi)做的研究，因此無法全面評價其療效。②納入的19篇RCT研究普遍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)和方法學(xué)方面的問題，因此對文獻(xiàn)中提到的試驗(yàn)性研究的質(zhì)量有一定影響，進(jìn)而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性及其論證強(qiáng)度。③本研究僅納入已經(jīng)公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫收錄的能夠獲取全文的文獻(xiàn)，不包括已有研究結(jié)果但未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)。另納入的研究均是陽性結(jié)果，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。④文獻(xiàn)效果評價周期較短，遠(yuǎn)期療效及預(yù)后情況有待進(jìn)一步評價，納入的文獻(xiàn)對預(yù)后隨訪簡單帶過，故不能真實(shí)反應(yīng)長期預(yù)后情況。為系統(tǒng)、全面、客觀地評價中藥穴位貼敷的療效，今后應(yīng)開展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的高質(zhì)量臨床對照試驗(yàn)，為中藥穴位貼敷在治療和緩解惡性腫瘤化療后出現(xiàn)嘔吐的情況提供更有力的臨床證據(jù)，以驗(yàn)證其優(yōu)勢特點(diǎn)。