四磨湯加減治療功能性便秘的作用機制研究

聶麗芬 楊 赤 馮素玲 舒建昌 梁天山 龐春梅 陳建鑫 朱永建

1.暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510220；2.廣東省信宜市人民醫(yī)院急診科，廣東信宜 525300；3.暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510220

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）是臨床上一種常見病、高發(fā)病，發(fā)病率不斷升高，目前尚缺乏能根治的藥物，其發(fā)病機制復雜，大腸動力障礙是其重要發(fā)病機制之一，大腸運動主要由腸神經(jīng)系統(tǒng)控制大腸平滑肌收縮引起，而鈉、鉀、鈣、鎂離子則是維持神經(jīng)肌肉正常功能的的重要離子。四磨湯在胃腸動力障礙性疾病治療中應用廣泛，療效肯定，但國內(nèi)外有關四磨湯治療FC與血清鈉、鉀、鈣、鎂離子的關系研究不多，本研究探討四磨湯加減治療FC的臨床效果及其他可能潛在的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月1日～2020年4月30日在暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科門診或住院部就診的病程至少半年的FC患者80例納入，并隨機分配成對照組及四磨湯組各40例，本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過。對照組男12例，女28例，年齡34～70歲，平均（52.4±6.4）歲，中度便秘30例，重度便秘10例；四磨湯組男8例，女32例，年齡26～70歲，平均（54.3±6.3）歲，中度便秘26例，重度便秘14例。兩組患者性別、年齡、便秘程度及WCS等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標準

1.2.1 診斷標準 FC參照羅馬Ⅳ標準[1]。中醫(yī)辨證符合2009年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會通過的《慢性便秘中醫(yī)診療共識意見》的腸道氣滯證、肺脾氣虛證或脾腎陽虛證。慢性便秘的嚴重程度[2]：將便秘分為輕、中、重3度。輕度指癥狀較輕，不影響生活，經(jīng)一般處理能好轉(zhuǎn)，無需用藥或少量用藥；重度指便秘癥狀持續(xù)，患者異常痛苦，嚴重影響生活，不能停藥或治療無效；中度則介于兩者之間。WCS：包括大便頻率、排便困難程度、不完全的感覺評估、腹痛、在廁所的時間、輔助形式、24h嘗試排便失敗次數(shù)、便秘病史，每個參數(shù)可分為0～4分或0～2分，總分為0～30分，得分越高，便秘程度越嚴重。

1.2.2 納入標準 （1）便秘程度為中或重度的FC患者；（2）飲食正常；（3）患者知情同意。

1.2.3 排除標準 （1）有胃腸道嚴重器質(zhì)性疾病者；（2）藥物、代謝、內(nèi)分泌等原因引起的繼發(fā)性便秘者；（3）有心肺腎功能不全者；（4）患惡性腫瘤者；（5）治療前1周內(nèi)使用過解痙藥、益生菌和影響胃腸動力和血鈉、鉀、鈣及鎂離子藥物；（6）有胃腸道外科手術者；（7）治療過程中不能按照本研究方案執(zhí)行者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組接受合理膳食、飲水及建立良好的排便習慣指導。

1.3.2 四磨湯組 四磨湯組在同對照組處理基礎上給予四磨湯加減治療。中藥方采用四磨湯基礎，隨癥加減。組方：黨參30g、沉香10g、烏藥10g、檳榔15g、枳殼10g、茯苓15g，每天1劑，濃磨水煎得200mL藥液，分早晚各100mL溫服，連服2周。所用藥材均購于廣州市藥材公司中藥飲片廠。煎好的四磨湯加減藥用原子吸收光譜儀（型號：賽默飛iCAP 7400 Duo 電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀）檢測湯液中鈉、鉀、鈣、鎂元素含量。

1.4 觀察指標

（1）WCS：兩組治療前1d及治療后第2周末進行WCS；（2）血清離子濃度檢測：兩組治療前1d及治療后第2周末早上空腹各抽靜脈血3mL分別置于肝素抗凝管和非抗凝管中，予3500r/min離心10min，分離血清后用日立7600型號全自動生化分析儀檢測血清鈉、鉀、鈣、鎂離子濃度；（3）尿離子濃度檢測：兩組治療前1d及治療后第2周末各留取24h尿液樣本，檢測尿鈉、鉀、鈣、鎂離子濃度。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四磨湯加減湯液中元素含量

鈉：22.0mg/kg、鉀：676mg/kg、鈣：130mg/kg、鎂：95.3mg/kg，以鉀元素含量最高。

2.2 兩組治療前后WCS變化比較

對照組治療前后WCS比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），四磨湯組治療后WCS比治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組治療前WCS比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后WCS比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后WCS變化分析（±s）

表1 兩組治療前后WCS變化分析（±s）

組別 n 治療前 治療2周后 t P對照組 40 16.85±4.64 16.70±4.75 1.637 0.110四磨湯組 40 16.20±4.80 13.50±4.51 6.397 0.000 t 0.639 3.020 P 0.524 0.003

2.3 兩組治療前后的血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度變化比較

治療前兩組血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后四磨湯組血清鉀離子濃度較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組血清鈉、鈣及鎂離子濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后的尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較

治療前兩組尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

表2 兩組治療前后血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

組別 n 血清鈉 血清鉀 血清鈣 血清鎂治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 139.88±4.77 140.45±4.61 3.76±0.42 3.81±0.37 2.42±0.74 2.41±0.73 0.89±0.11 0.90±0.11四磨湯組 40 141.24±3.17 141.31±4.48 3.70±0.37 3.92±0.40 2.34±0.10 2.35±0.11 0.88±0.88 0.88±0.83 t 1.508 0.849 0.653 2.090 0.713 0.569 0.478 0.733 P 0.135 0.399 0.516 0.040 0.478 0.571 0.634 0.466

表3 兩組治療前后尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

表3 兩組治療前后尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

組別 n 尿鈉 尿鉀 尿鈣 尿鎂治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 39.03±13.06 42.98±15.85 12.75±4.22 13.54±5.05 2.60±0.97 2.63±0.94 2.30±0.14 2.34±0.15四磨湯組 40 40.23±17.4 41.95±14.11 11.31±3.83 11.92±5.29 2.68±1.67 2.70±1.75 2.35±1.41 2.48±1.42 t 0.349 0.305 1.608 1.398 0.550 0.118 0.163 0.580 P 0.728 0.761 0.112 0.166 0.584 0.906 0.871 0.564

2.5 兩組不良反應比較

兩組患者在接受治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

FC是內(nèi)科常見病，尤其在老年人群中高發(fā)，可導致腸癌及誘發(fā)心腦血管病[3]，防治FC的意義重大。FC發(fā)病機制復雜，與結(jié)腸運動功能障礙、肛門直腸功能障礙、精神心理異常有關。目前尚無長期安全且持續(xù)有效改善排便的藥物[4]，故FC難以治愈。

FC主要表現(xiàn)為便質(zhì)堅硬、排便次數(shù)減少，或雖有便意但難以排出。其治療主要在合理的膳食、多飲水、運動、建立良好的排便習慣基礎上加用瀉劑、促動力藥物、促分泌劑、灌腸劑及栓劑、生物反饋治療，甚至手術治療。一直以來，我國中醫(yī)藥在調(diào)理腸胃方面的作用難以被替代。廣為所用的如大黃、蘆薈等，但因含蒽醌類成分，長期使用效果差，且不良反應多，不作為一線推薦用藥。四磨湯出自《重訂濟生方》，是理氣良方，一直沿用至今，臨床廣泛應用于功能性消化不良、便秘等疾病，效果良好。楊思慧等[5]通過Meta分析表明四磨湯在治療便秘方面具有優(yōu)越性。本研究顯示四磨湯組經(jīng)治療FC患者的WCS較治療前降低，說明四磨湯加減治療后患者便秘好轉(zhuǎn)，而對照組WCS則無明顯變化，可見四磨湯加減治療FC比單純?nèi)粘Ａ晳T指導效果好。四磨湯由人參、檳榔、烏藥、沉香4味藥共同組成，其活性成分有人參皂苷、檳榔堿、烏藥揮發(fā)油及異喹啉生物堿、呋喃倍伴萜及其內(nèi)酯、沉香倍伴萜及芳香族類成分和2-苯乙基色酮，人參皂苷Rf調(diào)節(jié)ICCS的起搏電位活動，從而調(diào)節(jié)腸道蠕動[6]。檳榔堿能通過激活M3受體[7]及調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌[8]，進而有效促進胃、回腸、結(jié)腸的蠕動。而烏藥活性成分具有促雙向調(diào)節(jié)胃腸運動作用[9]。這些具體作用機制尚未完全明確。目前有報道四磨湯可影響小鼠血清血漿ET、TNF-α水平[10]、干預結(jié)腸五羥色胺興奮性受體[11]、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作用[12]等作用。

大腸動力障礙是FC的重要發(fā)病機制之一，而大腸運動主要由腸神經(jīng)系統(tǒng)控制大腸平滑肌收縮引起，鈉、鉀離子與神經(jīng)、肌肉細胞的應激性呈正相關，而鈣、鎂離子與之呈負相關。Weir等[13]發(fā)現(xiàn)嚴重低鉀血癥會導致便秘，Gau等[14]發(fā)現(xiàn)補充鉀可以減少便秘。高鈣血癥可引起腹脹、消化不良、便秘。高鎂血癥可抑制神經(jīng)肌肉興奮性，但Gordana等[15]通過一項雙盲、隨機及安慰劑對照試驗證實飲用富含硫酸鎂和硫酸鈉的天然礦泉水可改善FC患者的排便及提高其健康相關生活質(zhì)量。

近幾年來很多學者認為中草藥無機成分與有機成分具有協(xié)調(diào)作用，而礦物元素作為中藥普遍存在的無機成分，不僅是植物組織結(jié)構(gòu)成分的一部分，也是中藥發(fā)揮藥效作用的有效成分之一[16]。研究表明，人參根、須、蘆頭、葉、葉柄中含K量幾乎是Na含量的數(shù)倍之多，同時也富含Ca、Mg[17]，烏藥中含有豐富的K和Ca元素，Mg、Mn的含量也相對豐富[18]，人工沉香中礦物元素的含量前三位分別為鈣、鉀、鎂。四磨湯除了通過多種活性有機成分改善胃腸動力，本文檢測到其所含的鈉、鉀、鈣、鎂等元素豐富，尤其是鉀元素，為676mg/kg。本研究顯示，治療后四磨湯組血清鉀離子濃度比對照組高，差異有統(tǒng)計學意義，考慮與四磨湯富含鉀元素有關。另外本研究還觀察了尿中鈉、鉀、鈣、鎂離子情況，四種元素經(jīng)尿排泄差異也無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，四磨湯加減可有效改善FC患者便秘的癥狀，適當提高患者的血鉀離子濃度水平可能是其治療FC的一個作用機制。