從我國肺癌防控發展看早期肺癌的診療策略

蘇 雷 魏秀芹

肺癌等惡性腫瘤是嚴重威脅我國居民健康的一大類疾病[1～4]。我國政府大力推進對肺癌等惡性腫瘤的防控工作，包括對腫瘤流行病學、惡性腫瘤危險因素防控(如控煙、倡導健康生活方式)、癌癥篩查、早診早治、癌癥的規范化診療和新技術應用等領域做了大量工作，取得了較好成效[1,3～6]。

一、對肺癌等惡性腫瘤的防治始于對國人死亡原因的回顧調查

建國初期，我國人均壽命約35歲。浙江地區的肝癌病例報告、河北省的食管癌病例報告等國人惡性腫瘤的發病狀況引起了我國政府的高度關注[1,2,4]。1958年，我國首家腫瘤醫院的建立成為政府對惡性腫瘤防治工作開展的標志；1969年在天津召開第一屆全國腫瘤大會期間，成立了全國腫瘤防治研究辦公室，并在1973年啟動了為期兩年的覆蓋全國共8.5億人口的首次國人死亡原因回顧性調查。相關數據顯示，1973～1975年間國人惡性腫瘤的病死率為73.99/10萬人，居于呼吸道疾病(95.08/10萬人)和心血管疾病(84.06/10萬人)之后的第3位，其中肺癌患者病死率為4.97/10萬人(構成比7.4%)，位列胃癌(病死率為15.41/10萬人，構成比23.0%)、食管癌(病死率為14.95/10萬人，構成比22.3%)等其他惡性腫瘤之后的第5位[2,4]。根據這次調查發現，某些惡性腫瘤呈現地域性分布的特點，政府指導編輯出版了中國人口惡性腫瘤分布地圖，并針對性地在河南省林縣等重點地域設立了60多個癌癥防治基地，開展惡性腫瘤病因調查及防控策略研究[2,4～7]。

1990～1992年開展的涉及27個省、市、自治區腫瘤登記中心的第2次國人死亡原因調查顯示，惡性腫瘤病死率為122.00/10萬人，其中肺癌患者病死率明顯上升，為20.41/10萬人(構成比16.7%)，與胸部腫瘤的另一主要疾病——食管癌的患者病死率構成比16.7%持平(病死率為20.40/10萬人，較前的22.3/10萬人有所降低)，分別位列胃癌(29.34/10萬人，構成比24.1%)、肝癌(22.99/10萬人，構成比18.84%)之后的第3位和第4位[4，8]。

2004年開展的第3次國人死亡原因調查，在惡性腫瘤病死率上升為135.90/10萬人的大背景下，肺癌患者病死率已經位居首位，為30.84/10萬人(構成比22.7%)，食管癌患者病死率(13.73/10萬人)和構成比(11.2%)均有明顯降低。同時發現肺癌所呈現的流行病學變化趨勢，即城市地區的肺癌發生率(52.48/10萬人)和病死率(46.85/10萬人)均明顯高于農村地區的36.65/10萬人和31.96/10萬人[1,3～6,9,10]。

在國家衛生健康委員會(原衛生部)頒布的《中國癌癥預防與控制規劃綱要2004～2010年》中，把肺癌列為重要防控的惡性腫瘤之一，提出政府主導、預防為主、以農村為重點的原則，并明確把“早診早治”作為防治肺癌等惡性腫瘤的重要策略[1,4,5,9,11～13]。2011年來自全國腫瘤登記中心的數據顯示，肺癌發生率由2003年的46.90/10萬人上升至2007年的51.61/10萬人，病死率從39.86/10萬人上升到46.69/10萬人[1,3,4,10～13]。對此，政府相繼出臺了《農村癌癥早診早治項目》、《城市癌癥早診早治項目》、《女性兩癌篩查項目》等多項腫瘤篩查和早診早治項目[1～6,10～13]。

二、肺癌篩查在早期肺癌診療中的重要作用

全球范圍內的肺癌篩查研究始于20世紀60年代，由美國國家癌癥研究院(National Cancer Institute， NCI)發起實施，在時間跨度上經歷了近半個世紀，研究人群數以萬計，在檢查方法上從20世紀60年代的單一普通胸部X線檢查、20世紀70年代的普通胸部X線片聯合痰液檢查、20世紀80年代的胸部X線斷層檢查到20世紀90年代胸部螺旋CT掃描的應用[1,4,12～16]。在肺癌篩查研究和實踐中的里程碑事件，是美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2011年10月底首次發表的研究結果顯示，對高危人群應用低劑量螺旋CT(low-dose CT，LDCT)的年度檢查，可以使肺癌患者病死率降低20%[1,4,14,16]。美國癌癥干預和監測網絡建模的研究者認為，年度篩查可以發現50%的早期肺癌病例[4,12～17]。篩查可以降低14%的肺癌病死率，相當于使每10萬名美國人中有521人免于肺癌所致的死亡[4,12～16]。2013年12月，美國醫師學會(American College of Physicians, ACP)的《內科學年鑒》(《Ann Intern Med》)內容顯示，LDCT可以降低16%(95% CI：5%～25%)的肺癌相關病死率和6.7%(95% CI：1.2%～13.6%)的全因病死率[14，16，18～20]。

2012年北京市衛生局開展實施持續5年的“陽光長城計劃”，對包括肺癌在內的“五大高發癌癥”進行危險因素評估，評估出高危人群。目前我國對肺癌高危人群的界定為：年齡55～74歲，吸煙指數≥30包/年，持續吸煙或者戒煙時間<15年(1類證據)；對于年齡≥50歲，吸煙指數≥20包/年，需要附加一項危險因素(2A類證據)，包括氡氣暴露史、職業暴露史、惡性腫瘤病史、一級親屬肺癌家族史、慢性阻塞性肺氣腫或肺纖維化病史[2～6,10～14,17～19]。2013年由上海市徐匯區政府、上海市胸科醫院推出的“社區早期肺癌篩查”項目也看到了初步效果：在首輪評估中共調研徐匯區市民6000人，分次完成2682名高危人群的LDCT篩查，查出肺結節人數占總人群的26.7%，有61人疑似早期肺癌并接受了手術治療，早期肺癌診斷率接近100%[4,12,19]。為今后的醫療臨床和研究工作提供了規范化模式。

三、肺癌胸部影像學診斷技術的進步和《早期肺癌診斷專家共識》的推出

LDCT對早期肺癌診斷的貢獻，就是對以肺結節為主要影像學表現的早期肺癌的發現和診斷[4,12,14～19]。我國CT掃描大規模應用始于20世紀80年代。胸部CT掃描的應用不僅彌補了常規胸部X線片的檢查盲區，而且可以提供更多所發現肺結節的內部結構及邊緣特征的數字化信息，從而提高了對早期肺癌的發現率和診斷率，也為人工智能(AI)早期肺癌診斷系統的發展提供了數據支持[4,11,12,14～16]。2014年美國放射學院制定了基于肺部CT掃描影像報告和數據系統(Lung Reporting and Data System，Lung-RADS)，對篩查的肺結節進行標準分級，用來規范肺癌基線篩查、影像報告書寫和處理建議[13～19]。2016年報告了一項有26455人參與的美國國家肺癌篩查研究，觀察到Lung-RADS較非分級系統在篩查和隨訪早期肺癌方面能夠降低假陽性率(12.8% vs 26.6%，5.3% vs 21.8%)[16,19]。

2015年我國推出首部《肺部結節診治中國專家共識》，并在2018年修訂，提出了對LDCT發現肺結節的患者，在隨訪時推薦對結節病灶采用薄層掃描(≤1mm層厚)。薄層CT(HRCT)可更好地評價肺結節的影像學特征、包括分析腫瘤體積和準確判斷肺結節倍增時間(volume double time, VDT)[16,19]。對于不能定性的直徑>8mm的實性肺結節，可以選擇功能顯像即采用正電子發射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描(PET-CT)用于協助早期肺癌的診斷。《肺部結節診治中國專家共識》的修訂完善了經胸部CT掃描所發現的純GGO病變、亞實性肺結節和實性肺結節以及不同病變大小如≥4mm肺結節、≥8mm實性肺結節等臨床管理流程，進一步推進了肺結節危險度的客觀化評估[14,16,19]。初步實現早期肺癌影像學診斷的標準化、同質化。

四、液體活檢技術的發展有助于提高早期肺癌診斷率

血清腫瘤標志物在惡性腫瘤高危人群的篩選、原發腫瘤的診斷、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤治療效果的評價、腫瘤復發和預后評估等方面有不可忽視的作用。但常規血清腫瘤標志物如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment，CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(neurone specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體(progastrin releasing peptide，Pro-GRP)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)等對早期肺癌的檢測敏感度相對較低，不能滿足早發現、早診斷、早治療的臨床需求[14,16,19,20]。

隨著我國對早期肺癌精準治療策略和生物診斷技術的發展，腫瘤液態活檢技術得到廣泛應用，主要包括：外周血循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)、循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)以及腫瘤外泌體(exosome)等。理論上，當體內臟器的實體腫瘤發展到1.0mm3時，外周血就能夠查到CTCs。有研究報告顯示，通過CTCs檢測可以發現浸潤前期(非典型瘤樣增生AAH和原位癌AIS)的早期肺癌，成為聯合胸部CT掃描和常規腫瘤標志物用于早期肺癌診斷的重要輔助手段[14,16,19,20]。

五、早期肺癌外科診療理念的革新和技術進步

外科手術一直作為肺癌治療的重要手段，首選術式是肺葉切除。1933年世界首例肺癌切除術獲得成功。1937年王大同教授完成我國首例肺葉切除術。1941年北京協和醫院張紀正醫生完成我國首例肺癌外科手術[4,6,14,21]。

新中國成立后，隨著我國科學技術以及醫藥衛生事業的發展，以治療肺癌、食管癌為主的胸部腫瘤外科進入了一個全新的、快速的發展階段。發表于20世紀80年代的《肺癌伴上腔靜脈綜合征的外科治療》、《肺癌侵犯胸主動脈的外科治療》、《體外循環技術用于晚期肺癌手術》、《高齡肺癌的外科治療》等學術論文反映了當時肺癌外科在學術理論和操作技術的提高和進步，具體術式也由最初的全肺切除，發展到根據病變的臨床分期和患者身體狀況選擇性地行肺段切除、肺葉切除、支氣管袖狀肺葉切除、支氣管肺動脈袖狀肺葉切除、氣管隆凸切除重建等，更好地滿足“兩個最大原則”即最大限度根治肺癌和最大程度保留肺功能[4,6,12,14,16,19～21]。可以說，我國的肺癌外科水平在20世紀90年代已接近或達到國際水平，部分領域已經處于國際領先水平。

伴隨胸外科國際學術交流的加強和對肺癌表觀遺傳因子在肺癌發生、發展、轉移等生物學特性的研究逐步深入，基因檢測技術發展所帶來的對早期肺癌驅動基因研究、早期肺癌病理分子分型等臨床轉化研究的應用，進一步更新、推進了胸外科醫生對早期肺癌診療理念和技術發展。外科手術依然是肺癌綜合治療，特別是早期肺癌治療中至關重要的一個治療手段，但已不是唯一的治療手段。提高肺癌患者生存率的關鍵因素包括臨床醫生對肺癌進行科學嚴謹的臨床分期、規范化的手術過程、圍術期快速康復理念和以分子病理為指導的個體化輔助治療，包括患者術后生活質量的評估和心理干預[4,6,14,16,19～21]。

腔鏡外科的發展是肺癌外科發展史中的里程碑事件[4,14,16,20,21]。1992年，王俊教授率先完成了我國首例電視胸腔鏡胸部外科手術[21]。胸腔鏡外科通俗一點說就是用“打孔”完成以前“開大刀、去肋骨”才能完成的術式，具有創傷疼痛輕、身體康復快、住院時間短、肺功能影響小的優點。微創的理念不僅僅是手術切口的大小或“孔”的多少，而是要求胸外科醫生根據早期肺癌在影像學重建技術后所確定的大小、部位，結合術中快速冷凍病理結果，選擇針對性的肺葉或肺段或楔形切除術式，更多地保留患者的正常肺組織及功能[4,14,16,19～21]。熒光胸腔鏡、生物膠定位和磁導航等定位方法都可以為早期肺癌患者實施精準的肺葉/肺段/亞肺段切除等微創外科手術提供技術支持。文獻報道，微創外科治療的浸潤前期早期肺癌患者的5年生存率為100%，未發生淋巴結轉移的浸潤期早期肺癌患者的5年生存率也可以達到90%以上[14,16,19,20]。

六、未來10年仍是肺癌高發期，早期肺癌診療任重道遠

根據國家癌癥中心發布的《2019年全國癌癥報告》顯示，2015年中國惡性腫瘤發生率、病死率和癌譜的構成與2014年水平基本相當，標化發生率水平基本持平。肺癌發生率為57.26/10萬人，仍位居我國惡性腫瘤發病首位，2015年新發肺癌病例約為78.7萬例，預計到2025年新發肺癌病例有可能達到100萬[1,3,4,12]。

從數據提供的發病年齡分布看，惡性腫瘤的發生率隨年齡的增加而上升，40歲以下人群中惡性腫瘤發生率較低，40歲以后快速升高，在80歲年齡組達到高峰。這也與中國正邁入老齡化社會相符合。預測到2025年我國60歲以上人口將達到3億，惡性腫瘤尤其是肺癌的發生率也將相應增高[1,3,4,12]。NCCN在對“肺癌高危人群”的定義中，明確把年齡作為一個獨立的危險因素。在政府支持下，在北京、上海、湖南等地組建了多個國家老年疾病臨床醫學研究中心，由首都醫科大學宣武醫院胸外科發起的國家老年疾病臨床醫學研究中心-國家老年肺結節多學科診療聯盟于2019年5月18日成立，組建了針對老年早期肺癌的臨床實踐和學術交流平臺，開展多中心的老年早期肺癌外科快速康復 (enhanced recovery after surgery，ERAS)的協同創新研究。

在早期肺癌臨床診療實踐中發現的另一個問題是近5年來在全球范圍內的多原發性肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)病例數量增多[14,16，20]。在2017年實施的第8版肺癌TNM分期系統中修改了之前肺癌分期對T3(位于同一肺葉內的多個肺結節或病灶)、T4(同側但不同肺葉內的多個肺結節或病灶)和M1(不同側別肺葉內的多個肺結節或病灶)定義的部分條款，首次明確了對MPLC的定義和分期。針對MPLC的外科治療，上文提到的肺癌手術的“兩個最大原則”仍被胸外科界所遵循：如果MPLC位于同一肺葉，可行肺葉切除；如果MPLC位于同側不同肺葉或雙側肺葉，手術方案應在充分評估患者心肺功能儲備等耐受狀況前提下，選擇同期或擇期的肺葉和(或)肺段和(或)楔形切除術式。目前國內外仍缺乏對MPLC診療的共識或指南。圍繞MPLC的診療展開了大量相關DNA倍體分析、基因突變檢測、微衛星多態性等分子生物學技術的基礎研究，包括微創手術在內的多種治療手段如立體定向放療、射頻消融、分子靶向藥物等臨床治療方法的回顧性研究也在進行中[14，18～20]。相信一定會為MPLC的患者提供科學的、個體化的、有效的治療手段。

七、展 望

2018年《柳葉刀》發表了對2003～2015年中國惡性腫瘤患者5年生存率的調查報告[22]。數據顯示，659732例患者的5年生存率由2003～2005年的30.9%(95% CI： 30.6%～31.2%)上升到2012～2015的40.5% (95% CI： 40.3%～40.7%)，肺癌患者的5年生存率由2003～2005年的16.1%(95% CI： 15.6%～16.6%)上升到2012～2015的19.7% (95% CI： 19.3%～20.1%)。惡性腫瘤患者5年生存率的提高受益于中國政府自建國以來所開展的針對惡性腫瘤的一系列病因調查和有效干預、健康項目的科學引領，受益于國家在惡性腫瘤基礎研究領域和臨床診療實踐中的進步和發展。特別是2014年落實的國家醫療保險政策，為城鄉居民的生命健康提供了基礎保障[22，23]。

在今后的10年里，中國依然面臨著包括肺癌在內的惡性腫瘤患者數量巨大、發生率持續上升的嚴峻形式。國家《健康中國行動(2019～2030年)》的發布和實施，進一步強調我國的應對肺癌等惡性腫瘤的模式應以“治病”為中心向以“健康”為中心轉變。早發現、早診斷、早治療已成為現今癌癥防治的有效手段，是降低肺癌和其他惡性腫瘤患者病死率、延長患者生存率的關鍵措施，相信以科學的態度、不懈的努力、嚴謹的工作一定能夠做好早期肺癌診療的臨床工作。