家族性復發(fā)性阿弗他潰瘍患者的病因?qū)W研究

張文杰 管翠強 孫 雯

復發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer，RAU)好發(fā)于口腔內(nèi)，包括唇、頰、舌等非角化黏膜的部位，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的圓形或橢圓形潰瘍，具有表面覆蓋黃色假膜、周圍紅腫、中央凹陷且灼痛明顯的臨床特征。作為最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病，調(diào)查發(fā)現(xiàn)人群中至少10%～25%患有該病，在特定人群中甚至高達50%[1，2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，家族遺傳性RAU的患者逐漸增多，間接說明RAU存在遺傳性，患者中包括直系親屬關系，也包括旁系親屬關系，作為RAU患者中的一類特殊人群，不僅考慮遺傳因素，也應排查免疫、營養(yǎng)、感染等多種因素。對于RAU的病因目前尚不完全清楚，許多研究者認為是多種原因?qū)е碌慕Y果，在臨床中尚無有效的治療方法[3]。

一、免疫因素

在家族性RAU患者中，老年人與兒童的免疫力偏低。有研究者提出當口腔黏膜細胞受到局部或全身因素刺激時會轉(zhuǎn)換成為淋巴細胞等炎性細胞的靶細胞，使得血管細胞黏附分子和細胞間黏附分子的免疫過表達，加之口腔黏膜細胞被破壞，促進炎性因子釋放，最終形成潰瘍[4]。研究已證實RAU與T細胞亞群失衡、局部SIgA低表達和固有免疫功能紊亂有關，固有免疫具有遺傳性，即在出生時就具備的非特異性免疫，當固有免疫發(fā)生紊亂后，外來抗原與口腔黏膜內(nèi)的免疫細胞形成免疫復合物，使得中性粒細胞匯聚，并釋放出損傷黏膜的降解酶，進而加速潰瘍的形成[5]。

當機體的體液免疫功能受損導致SlgA分泌不足時也會使 RAU的發(fā)生率增加，發(fā)病過程中還涉及多種其他免疫細胞及細胞因子，包括T淋巴細胞、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、白介素(IL)等。T淋巴細胞在RAU發(fā)病中起到非常重要的作用，依據(jù)細胞表面分化抗原的不同，包括T淋巴輔助細胞(CD4+，Th)、T淋巴毒性細胞(CD8+，Ts/c)兩大亞群，在潰瘍前期和愈合期以CD4+為主，發(fā)作期以CD8+為主，其中CD4+T細胞又可分化為Th1和Th2亞群，分別參與細胞免疫和體液免疫[6]。在正常情況下Th1/Th2比例保持動態(tài)平衡，當其動態(tài)平衡被打破時，造成Th1/Th2不均衡，導致不正常的免疫應答反應，從而引發(fā)RAU[7]。研究發(fā)現(xiàn)，家族性RAU患者中兒童RAU發(fā)病時CD3+和CD4+T淋巴細胞比值、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值均出現(xiàn)降低，說明兒童RAU發(fā)病與T 淋巴細胞比例異常有關系[8]。目前國內(nèi)外對于RAU和免疫因素的研究較多，希望能找到從免疫方面找到治療家族性RAU的臨床方法，從而達到有效預防家族性RAU的目的。

二、遺傳因素

1977年研究者Miller首次提出RAU發(fā)病具有一定的遺傳傾向，與基因易感性有關[9]。Safadi通過對684例約旦RAU患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有RAU家族發(fā)病史的占到66.4%；對于父母均患有RAU，子女患病風險極高甚至高達90%；如果父母二人中僅有一方患有RAU，則其子女患病的概率為50%～60%，而健康父母的子女，患病的概率只有20%，由此推測有RAU陽性家族病史的人，后代RAU發(fā)生率更高。針對遺傳基因多態(tài)性的研究表明，復發(fā)性阿弗他潰瘍在直系親屬間的遺傳率約8.2%。上述研究揭示了在家族性RAU發(fā)病過程中主要是遺傳因素發(fā)揮了作用，很有可能決定了發(fā)病的嚴重程度。

家族性RAU患者的易感性取決于DNA基因多態(tài)性，尤其是IL、IFN-γ等細胞因子的多形性改變[10]。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)這些檢測到的基因多態(tài)性(促炎細胞因子編碼基因)解釋了對攜帶者中的某些抗原產(chǎn)生的免疫反應的敏感度增加，這導致口腔內(nèi)糜爛和潰瘍的形成[11]。最初Buo等[12]在1998年對RAU患者口腔中部分基因的表達進行了分析，通過與健康對照組比較，發(fā)現(xiàn)在患有RAU的受試者中檢出了與IL-2、IFN-γ和TNF-α相對應的mRNA水平升高和與IL-10相對應的mRNA水平降低的結果。Guimar?es 等[13]與Bazrafshani等[14]不僅驗證了Buno的結論，同時都認為IL-1β基因多態(tài)性與RAU的發(fā)生存在一種相關性。對于IL-1β基因多態(tài)性與RAU易感性的關系還有很多研究可以證明，例如Chen等[15]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)IL-1β+3954 C/T多態(tài)性顯著增加了RAU的發(fā)病風險。對于IL-6和IL-10基因多態(tài)性的研究，Zhou等[16]研究證實，具有IL-6-174的G等位基因和GG基因型或IL-10-592的A等位基因和IL-10-1082的G等位基因的個體更易受到感染，同時也有研究者發(fā)現(xiàn)，IL-6-174 G/C多態(tài)性與亞洲RAU患者的易感性無關，但由于調(diào)查種族數(shù)量有限，并不能完全說明該基因多態(tài)性與其他種族RAU患者易感性之間的關系，仍需要進一步研究[17]。

對于其他因子基因多態(tài)性與RAU易感性的研究中，Najafi等[18]研究證明了IL-2和IFN-γ與RAU的易感性有關。在5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因(5-HTTLPR)啟動子區(qū)域多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)S等位基因可能會使RAU風險增加1倍[19，20]。研究者通過將對照組和RAU患者進行實驗比較，在2018年對NOD樣受體3(NLRP3)中的3種單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs3806265、rs4612666、rs10754558研究中發(fā)現(xiàn)，rs4612666多態(tài)性可能與捷克人群RAU的發(fā)展有關；在2019年的實驗中又發(fā)現(xiàn)，IL-2、IL-4、IL-4Rα、IL-10和IL-13多個SNP(rs2069762/rs2069763、rs2243250/rs79071878、rs1801275、rs1800896和rs1800925)的等位基因或基因型頻率比較,差異無統(tǒng)計學意義，只有少數(shù)等位基因rs1800871和rs1800872編碼IL10的變異體，與RAU在統(tǒng)計學上呈相關性，進而又提出IL10基因的變異性可能在捷克人群中RAU的發(fā)展中發(fā)揮相關作用，但在基質(zhì)金屬蛋白酶變異體中還沒有發(fā)現(xiàn)與捷克RAU患者存在顯著相關性。在2019年初英國布里斯托爾大學Tom Dudding教授等通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)確定了97種與RAU相關的基因變異組，并發(fā)現(xiàn)如果IL-12A基因上出現(xiàn)對應變異體，則對應人群RAU的發(fā)生率會明顯升高[21]。上述對于RAU易感性的研究都是局限于普通RAU患者，為了進一步尋找與家族性RAU最為密切的基因組，筆者在后續(xù)研究中提出針對家族性RAU患者進行相關實驗，進一步尋找與RAU確切的遺傳因素。

三、感染因素

在臨床問診中發(fā)現(xiàn)，若父母一方在RAU發(fā)病的情況下對下一代兒童喂養(yǎng)時，可能會導致兒童RAU發(fā)病，這與父母腸胃或口腔中存在幽門螺桿菌有關，主要傳播途徑是唾液傳播，進而引發(fā)疾病。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭陰性微需氧菌，其感染與消化性疾病、口腔黏膜疾病相關。一些研究者認為口腔傳播也是Hp傳播的主要途徑，牙菌斑和唾液都可以充當儲庫并影響感染，受到感染的患者不僅會導致RAU的發(fā)生還會存在難以去除的口腔異味。盡管現(xiàn)在還需要更多的研究去證實Hp與家族性RAU的關系，但是相關發(fā)病因素均會影響口腔黏膜上微生物群的組成。Kim等通過用高通量基因測序觀察RAU患者口腔黏膜上的微生物變化，發(fā)現(xiàn)唾液鏈球菌的減少和約氏不動桿菌的增加與RAU風險增加有關。

Stehlikova?等為了進一步研究細菌、真菌與RAU的相關性，比較了RAU患者和健康對照組中潰瘍愈合部位、周圍環(huán)境以及未受影響部位的RAU表現(xiàn)期間的微生物遷移情況，從口腔中5個不同的部位取樣了微生物，研究表明RAU患者與健康對照組之間的微生物α和β多樣性差異最明顯的一個部位是下唇黏膜。雖然目前尚不能完全確定導致家族性RAU的特定微生物，但通過越來越多研究使得口腔菌群與RAU的關系有了更新的認識。

四、心理因素

有研究結果表明，RAU患者的焦慮、壓力和抑郁水平均高于健康組，其中心理壓力是引起RAU的重要觸發(fā)因素。在家族性RAU發(fā)病中，青少年由于學業(yè)壓力過大，常導致潰瘍反復發(fā)作，從而引發(fā)父母焦慮、緊張等負面情緒，使得兩代人同一時間段發(fā)病。心理壓力會導致臉頰或嘴唇被咬傷，打亂抗氧化-抗氧化劑的平衡，觸發(fā)自由基的形成，使得口腔黏膜破壞，加速RAU形成。同時緊張等負面情緒使得白細胞的數(shù)量增加，升高了唾液中的皮質(zhì)醇或活性氧含量，也會加快RAU的發(fā)生。

五、營養(yǎng)因素

有研究表明,當人體內(nèi)缺乏葉酸、微量元素及特定維生素也會誘使RAU的反復發(fā)作，對應補充后即可預防其發(fā)生。在對于家族性RAU患者的微量元素檢驗中發(fā)現(xiàn)，有些共同生活在一起的父母與子女缺乏的微量元素種類相同，并且存在相同的飲食習慣，由此不排除家族性RAU發(fā)病與其平時的的飲食習慣有關。鋅作為人體中必不可少微量元素，它可以充當近100種人類酶的輔助酶和激活劑，參與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物的代謝，調(diào)節(jié)RNA和DNA的生物合成，且會影響免疫反應。在實驗中揭示脂質(zhì)過氧化與微量元素的失衡有關，為缺鋅的RAU患者補鋅后降低了RAU的復發(fā)，顯示了口服鋅的有益作用。由此可知鋅可能參與了RAU的啟動或影響其發(fā)展。通過持續(xù)的臨床隨訪，對于家族性RAU的患者，在通過補充缺乏的微量元素和改變不良飲食習慣，可以發(fā)現(xiàn)復發(fā)率明顯降低。

六、展 望

綜上所述，不論從免疫因素、遺傳因素、還是營養(yǎng)感染等其他因素，都對家族性RAU病因研究取得了很大進步。家族性RAU由于包括不同年齡、不同地區(qū)和不同生活環(huán)境的家庭成員，研究較為復雜，盡管主要可能是遺傳因素，但在臨床治療中通過對患者進行血常規(guī)、葉酸、維生素B12、微量元素等檢查，發(fā)現(xiàn)在遺傳因素下，不同家族之間的RAU患者還是存在個體差異，目前還不能確定具體的發(fā)病因素，也還沒有確切的治療方法，僅為對癥治療。對于家族性RAU中老人和兒童兩類特殊人群病因相關研究證據(jù)仍有限，包括很多爭議性問題，仍需要開展深入的研究。