臨床藥師參與急性冠脈綜合征患者PCI圍術期抗血小板治療困難的處理

郭麗萍 陳永妍 于麗

摘 要 目的：探討臨床藥師在急性冠脈綜合征患者PCI圍術期抗血小板治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例急性冠脈綜合征患者PCI圍術期出現替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的抗血小板藥物治療，分析替格瑞洛相關呼吸困難的原因及解決策略，探討如何從替格瑞洛轉換為氯吡格雷以及出現氯吡格雷抵抗如何調整藥物劑量。結果：臨床藥師基于循證醫學證據和藥代動力學特點，結合患者病情變化，協助醫師制定個體化的抗血小板治療方案并取得滿意療效。結論：臨床藥師利用自身專業藥學知識，積極開展藥學服務，優化抗血小板治療方案，保障患者用藥安全、有效。

關鍵詞 急性冠脈綜合征 抗血小板 替格瑞洛 氯吡格雷抵抗

中圖分類號：R543.31； R973.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）17-0050-04

Clinical pharmacists participate in the management of difficult antiplatelet therapy for acute coronary syndrome patients with PCI

GUO Liping*， CHEN Yongyan， YU Li

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in antiplatelet therapy during PCI perioperative period of patients with acute coronary syndrome. Methods： Clinical pharmacists participated in antiplatelet therapy for a patient with acute coronary syndrome who had ticagrelor intolerance and clopidogrel resistance during the perioperative period of PCI， analyzed the causes and solution of ticagrelor related dyspnea， explored the methods of switching from ticagrelor to clopidogrel and adjusted the drug dosage when clopidogrel resistance occurred. Results： Based on the evidence-based medicine evidence， pharmacokinetic characteristics and patients condition， clinical pharmacists assisted the physician to develop individualized antiplatelet therapy and achieved satisfactory results. Conclusion： Clinical pharmacists can take advantage of their professional expertise to provide the pharmaceutical care for patients and optimize antiplatelet therapy so that the safety and efficiency of drug use can be ensured.

KEy WORDS acute coronary syndrome； antiplatelet； ticagrelor； clopidogrel resistance

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，斑塊破裂、出血，繼而血管痙攣、血栓形成，導致冠狀動脈血流顯著減少或完全中斷而引發的一組急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。研究顯示，積極有效的抗血小板治療可以顯著改善ACS患者的臨床預后[1]。目前，阿司匹林和一種 P2Y12受體拮抗劑雙聯抗血小板治療已成為ACS患者的一線標準治療方案，尤其是對于接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者，更是其治療方案中不可或缺的一部分。但是，抗血小板藥物所致的副作用以及遺傳因素的影響往往會限制其在臨床的應用。本研究通過臨床藥師參與1例急性冠脈綜合征患者PCI圍術期抗血小板藥物治療，探討針對替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的患者如何制定個體化、安全有效的抗血小板藥物治療方案。

1 病史摘要

患者，女性，73歲，身高155 cm，體重55 kg，因“間斷心前區不適10余天”入院。患者10余天前出現活動時心前區不適，伴左臂發涼，無胸悶、氣短，無胸痛，無惡心、嘔吐、咳血、暈厥、意識喪失等不適，心前區不適持續數分鐘后緩解，至當地診所就診，給予口服硝酸甘油片對癥治療，上述不適癥狀仍間斷發作，遂至我院就診。患者發病以來，神志清，精神欠佳，食欲、睡眠欠佳，大、小便正常，近期體重無明顯改變。患者高血壓病史6年，最高血壓160/110 mmHg，平時未規范服用降壓藥治療，血壓控制情況不詳。糖尿病病史16年，現規律口服二甲雙胍片0.5 g bid，格列齊特緩釋片60 mg bid，阿卡波糖片50 mg tid，血糖控制尚可。

入院檢查：體溫36.6 ℃，心率75次/min，呼吸18次/min，血壓116/72 mmHg。輔助檢查：心電圖示竇性心率，缺血性ST-T段改變。實驗室檢查：血常規：白細胞計數（WBC）10.7×109/L，中性粒細胞百分比（Neut%）73.1%，紅細胞計數（RBC）3.6×1012/L，血紅蛋白（Hb）108 g/L，血小板計數（PLT）306×109/L。心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH）155 U/L，肌酸激酶（CK）55 U/L，肌酸激酶同功酶（CK-MB）9 U/L，肌鈣蛋白I（TnI）0.41 mg/L。凝血功能：凝血酶原時間（PT）10.0 s，部分活化凝血酶時間（APTT）25.5 s，凝血酶時間（TT）17.7 s，纖維蛋白原含量（FIB）3.91 g/L。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性冠脈綜合征，心功能Ⅱ級；②高血壓病3級，極高危組；③2型糖尿病。

2 治療經過及藥學監護

入院第1天，給予口服阿司匹林腸溶片100 mg qd，替格瑞洛片90 mg bid（負荷劑量180 mg）雙聯抗血小板治療；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd控制心室率；阿托伐他汀鈣片20 mg qn調脂、穩定斑塊；馬來酸依那普利片10 mg qd抑制心室重構；二甲雙胍片0.5 g bid、格列齊特緩釋片60 mg bid、阿卡波糖片50 mg tid控制血糖。臨床藥師建議：①密切監測患者的血常規、凝血、肝腎功、電解質等指標；②患者為老年人，同時聯用多種降壓藥物，應定期監測患者血壓變化，囑患者應緩慢起床以免出現體位性低血壓；③阿托伐他汀鈣片服藥期間可能會出現肝藥酶升高的情況，應密切監測患者肝功能，如果出現肝藥酶升高超過正常值上限3倍以上，應考慮降低藥物劑量或停藥。

入院第3天，患者訴昨日清晨服用替格瑞洛片后出現明顯的胸悶、氣短癥狀，與活動無明顯相關性，醫師考慮可能為替格瑞洛所致藥物不良反應，未采取特殊處理措施。患者今日行經皮冠狀動脈造影及支架置入術，術中于前降支中段置入2.5 mm×33 mm火鳥支架1枚。臨床藥師建議：①呼吸困難為替格瑞洛常見不良反應，建議給予口服多索茶堿片0.2 g bid改善患者胸悶、氣短癥狀，醫師采納建議；②二甲雙胍可能會增加造影劑腎病的發生率，患者血肌酐61 mmol/L，計算肌酐清除率62.83 ml/（min·1.73 m2），腎功能正常，建議今日造影前停用二甲雙胍，待術后48 h復查腎功能后決定是否恢復使用二甲雙胍片，醫師采納建議。

入院第5天，患者加用多索茶堿片后，胸悶、氣短癥狀無明顯緩解，出現持續性呼吸困難，改變體位仍無法緩解，患者難以耐受。醫師停用替格瑞洛片，并于停藥當日更換為硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd。臨床藥師建議：硫酸氫氯吡格雷片為前體藥物，起效較慢，應在患者末次服用替格瑞洛24 h后給予硫酸氫氯吡格雷負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg qd，醫師采納建議。入院第9天，患者停用替格瑞洛后呼吸困難癥狀逐漸消失，動態血小板功能檢測顯示ADP誘導的血小板最大聚集率（maximal aggregation ratio， MAR）為65%，CYP2C19基因檢測結果為CYP2C19*1/*2，中間代謝型，提示患者存在氯吡格雷抵抗。臨床藥師建議：患者存在氯吡格雷抵抗，建議將氯吡格雷維持劑量增加至225 mg qd，醫師考慮患者高齡出血風險較高，最終將氯吡格雷維持劑量增加至150 mg qd。入院第14天，患者進行動態血小板功能檢測，結果顯示MAR為41%，提示氯吡格雷抗血小板作用已達標，辦理出院。患者出院后遵醫囑口服阿司匹林腸溶片100 mg qd，氯吡格雷片150 mg qd，療程12個月。出院后6個月電話隨訪，患者并未發生出血事件和不良心血管事件。

3 討論

3.1 DAPT治療方案的選擇

急性血栓形成是ACS的重要發病機制，雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）是ACS治療基石。目前DAPT治療方案主要是阿司匹林聯合一種P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛相較于氯吡格雷無需經過肝臟代謝即可與P2Y12受體可逆性結合，起效迅速、作用更強且其藥效受基因多態性影響較小[2]，因此國內外指南均推薦[3-4]。ACS患者在無禁忌證的情況下一經確診，應盡快啟動抗血小板治療并貫穿治療的全過程，DAPT方案優先選擇阿司匹林聯合替格瑞洛。PLATO研究顯示，替格瑞洛降低主要終點事件發生率不受糖尿病狀態及血糖水平的影響[5]。我國指南中也推薦合并糖尿病的ACS患者P2Y12受體拮抗劑優先選擇替格瑞洛[3]。本患者為ACS合并糖尿病，基于以上研究及指南推薦，醫師和臨床藥師最終制定了阿司匹林和替格瑞洛雙聯抗血小板治療方案。

3.2 替格瑞洛所致呼吸困難的解決策略

替格瑞洛的抗血小板聚集作用雖然較氯吡格雷更強，但其所致的呼吸困難卻十分常見。PLATO研究顯示，替格瑞洛組呼吸困難發生率為14.5%，且多數在服藥早期出現[5]。該患者在服用替格瑞洛2 d后出現胸悶、氣短癥狀，與活動無明顯相關性，考慮為替格瑞洛所致的不良反應。替格瑞洛相關呼吸困難的發病機制尚不清楚，研究顯示替格瑞洛升高血漿腺苷水平、興奮肺迷走神經C-纖維是導致患者呼吸困難的最可能原因，而腺苷受體拮抗劑氨茶堿、多索茶堿能夠緩解替格瑞洛相關呼吸困難，且不影響抗血小板效果[6-7]。因此，臨床藥師建議給予患者口服多索茶堿片0.2 g bid改善患者胸悶、氣短癥狀，但患者服用多索茶堿后呼吸困難癥狀未緩解且持續加重。考慮替格瑞洛相關呼吸困難還可能與其直接抑制肺感覺神經元的P2Y12受體以及替格瑞洛引起的輸血相關急性肺損傷樣反應相關[8]，患者現無法耐受替格瑞洛所致呼吸困難，鑒于患者仍處于PCI圍術期，單用阿司匹林抗血小板治療可能會出現支架內血栓或其他缺血事件危及患者生命，因此我們采用“降階梯療法”將替格瑞洛更換為氯吡格雷，繼續雙聯抗血小板治療。

3.3 ACS患者替格瑞洛轉換為氯吡格雷的劑量與時機

ACS患者在PCI術后早期血栓形成風險較高，P2Y12受體拮抗劑間如何進行合理的轉換以避免出現血小板抑制不足是抗血小板治療的關鍵。CAPITAL OPTICROSS研究結果表明，替格瑞洛轉向氯吡格雷后負荷劑量組（首劑負荷劑量600 mg，維持劑量75 mg qd）的血小板抑制率要顯著高于維持劑量組（直接給予維持劑量75 mg qd）[9]。ONSET/OFFSET研究顯示，停服替格瑞洛24 h后血小板抑制作用接近于氯吡格雷達穩態后的血小板抑制效應[10]。由于氯吡格雷起效緩慢，如果停服替格瑞洛后沒有及時給予負荷劑量的氯吡格雷，則會出現血小板抑制作用降低的空窗期，因此臨床藥師建議在停用替格瑞洛后應先給予氯吡格雷負荷劑量300 mg以快速達到有效血藥濃度。研究發現由于不同的P2Y12受體拮抗劑藥物半衰期、受體結合方式、起效時間和消除速度等不同，當替格瑞洛轉向氯吡格雷時可能會存在藥物間相互作用[11]。因此臨床藥師建議在患者末次服用替格瑞洛24 h后再給予負荷劑量的氯吡格雷，以免藥物間的相互作用增強血小板抑制作用，增加患者出血風險。

3.4 氯吡格雷抵抗的干預策略

氯吡格雷作為前體藥物，需要經過肝臟代謝為活性產物后發揮抗血小板作用，藥物間相互作用、基因多態性以及患者的合并癥均會影響其藥效。本例患者基因檢測結果為CYP2C19*1/*2（中間代謝型），考慮患者出現氯吡格雷抵抗的原因主要是因為CYP2C19*2等位基因突變所致。針對因攜帶CYP2C19*2而引起的氯吡格雷抵抗應該如何處理還未達成共識，目前臨床常采用更換抗血小板藥物如替格瑞洛或增加氯吡格雷劑量兩種方式。國內外研究顯示雙倍劑量較標準劑量的氯吡格雷可以顯著減少主要終點事件發生率[12-13]。但也有研究顯示雙倍劑量的氯吡格雷并不能改變CYP2C19*2引起的氯吡格雷抵抗，而3倍標準劑量（225 mg）的氯吡格雷可以顯著增加血小板反應性且不增加出血事件發生率[14]。臨床藥師考慮患者合并有2型糖尿病，研究顯示ACS合并糖尿病的患者通常需要倍增氯吡格雷的維持劑量才可以達到有效的血小板聚集抑制[15]，因此建議將氯吡格雷劑量增加至225 mg。但醫師認為關于中國人應用高劑量氯吡格雷的療效及安全性仍缺乏大量的循證醫學證據，鑒于患者年齡較大，為避免高劑量氯吡格雷增加出血風險，醫師最終將氯吡格雷每日維持劑量增加至150 mg，增加劑量6天后檢測患者血小板功能提示氯吡格雷藥效已達標，術后6個月隨訪患者未出現心血管不良事件。

在本例患者治療過程中，臨床藥師在全面分析患者基本情況的基礎上，充分考慮抗血小板藥物的藥動學特點及藥物間相互作用，對于替格瑞洛相關呼吸困難無法耐受的患者在末次服用替格瑞洛24 h后先給予負荷劑量氯吡格雷，依據基因檢測結果和患者實際病情將氯吡格雷增加至雙倍劑量以克服氯吡格雷抵抗。作為臨床藥師，我們在開展藥學服務時應與醫師密切合作、溝通交流，利用自身豐富的藥學專業知識，結合患者的病情特點及相關循證醫學證據，協助醫師為患者制定個體化的治療方案，為患者健康保駕護航的同時，也實現了臨床藥師自身的工作價值。

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