糖皮質激素聯合β2激動劑治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效及預后效果

張 琛（婁底市第一人民醫院 婁底 417000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全世界成人中最常見的肺疾病綜合征之一[1-2]。有關慢性阻塞性COPD自然病史的報道顯示，5%～30%和40%的患者分別在5年內自發完全或部分緩解，而 30%～40%的患者在5～15年內進展為終末期肺疾病[3-4]。Mycophenolate mofetil（MMF）是一種免疫抑制劑，可抑制抗體的形成和T細胞與B細胞的增殖。它還下調粘附分子在淋巴細胞上的表達，從而削弱與內皮細胞的結合。MMF已被用于治療慢性阻塞性COPD以及狼瘡性肺炎和肺移植受者[5]。小型隨機研究顯示，MMF與皮質類固醇相比，與傳統的細胞毒性藥物聯合皮質類固醇激素治療慢性阻塞性COPD相似。然而，沒有數據比較MMF與CsA聯合皮質類固醇治療慢性阻塞性COPD的療效。因此，這項研究隨機對照試驗旨在評估MMF與CsA聯合低劑量皮質類固醇對慢性阻塞性COPD的影響（MMFPRIMER，NCT01282073）。

1 資料與方法

1.1 一般資料：隨機對照試驗于2013年6月～2016年5月進行。經過活組織檢查證實的慢性阻塞性COPD患者在多個醫療中心接受這項研究的資格評估，還包括在過去12個月內接受活檢的患者，經歷了糖皮質激素惡化，肺功能惡化，但滿足以下入選標準：≥18歲如果糖皮質激素＞8g/d。所有患者使用塊隨機化技術分配至MMF組，隨機數表是使用SAS隨機化程序生成的。口服MMF組作為預先包裝的藥物提供在相同的瓶子中。分配隱藏是通過密封順序編號的不透明信封完成的。它們被連續編號，并根據分配的數量向患者提供瓶子。

1.2 治療方法：對于兩組，治療包括口服潑尼松龍0.15mg/kg至最大劑量15mg/d。在研究期間，潑尼松龍維持在最低5mg/d。在MMF組中，將口服MMF（Myconol，Hanmi Pharmaceutical，Seoul，Korea）加入皮質類固醇。MMF治療方案由體重小于50kg的患者每日兩次500mg，或體重超過50kg的患者每日兩次750～1000mg組成。根據實驗室檢查結果，MMF的劑量在每天兩次500～1000mg的范圍內調整，由主治醫師決定。出現中度至重度腹瀉時，MMF的劑量減少了之前劑量的25%～33%。當WBC計數低于4000/mm3或出現難以忍受的胃腸道癥狀時，MMF被扣留，在恢復后至少2周以50%劑量重新開始。出現嚴重不良事件，肝功能檢查，新發惡性腫瘤或血清肌酐水平升高超過50%時，MMF停藥。在CsA組，將口服CsA（Implantasoftcap，Hanmi Pharmaceutical）加入皮質類固醇。

1.3 觀察指標：治療前、治療后1d抽取靜脈血6mL置入無菌Eppen-dorf管，分離血清（3000r*min-1，10min，離心半徑 8.5cm）后，取上清液采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）、C-反應蛋白（CRP）。同時采用德國Jaeger公司提供的MasterScreenBody型肺功能儀測定肺功能，包括1s用力呼氣量（FEV1）、肺總量（TLC），每項指標測量3次，取平均值，所有操作依據說明書規定進行。另外通過電話、復診等方式進行為6個月的隨訪，于治療前，治療后1、3、6個月采用COPD評估測試評分（CAT）評估病情嚴重程度、StGeorge呼吸疾病問卷（SGRQ）評估生活質量。CAT評分包括8個問題，每個問題得分1～5分，最高40分，得分越高表示疾病越嚴重;SGRQ問卷共76項內容，根據生活質量進行評分，滿分100分，分數越高表示生活質量越差。記錄治療期間不良反應，包括惡心、心跳加快、緊張不安、口干等。

1.4 統計學方法：采用SPSS16.0統計學軟件處理數據，對計數資料采用χ2檢驗，對計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

MMF組共16例（76.1%）和CsA組 12例（66.7%）在48周時完全或部分緩解糖皮質激素（表1；P=0.805）。糖皮質激素完全或部分緩解的絕對差異為 9.4%（95%CI，-0.18～0.38），未超過邊際。在48周時，糖皮質激素完全或部分緩解的累積發生率在MMF組為82.8%，在CsA組為70.9%，兩組沒有顯著差異（圖1；P=0.929）。

基于基線時糖皮質激素的類別比較完全或部分緩解的比例。結果顯示在表2中。與糖皮質激素＞8g/d相比，糖皮質激素少于8g/d的患者的糖皮質激素緩解率更高。然而，MMF和CsA組在每類糖皮質激素患者中沒有顯著差異（表2）。

表1 48周時糖皮質激素的狀態[n（%）]

值表示為數字（%）。P，MMF與CsA集團通過χ2測試進行比較。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮質激素。

在48周時，糖皮質激素完全或部分緩解的累積發生率在MMF組為82.8%，在CsA組為70.9%，兩組無顯著差異（P=0.93）。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮質激素。

表2 基于基線時糖皮質激素類別的糖皮質激素完全或部分緩解[n（%）]

值表示為數字（%）。P，MMF與CsA組通過χ2檢驗。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮質激素。

從基線到12，24，36和48周的糖皮質激素變化在兩組之間是相當的。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮質激素。

MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮質激素，eGFR=估計的肺小球濾過率。與基線相比P＜0.05；b通過獨立樣本t檢驗比較每組中P＜0.05對比12周。與基線相比，兩組中每個時間點的血清白蛋白顯著增加，除了CsA組中的12周（表2）。MMF組中有4例患者（19.0%）和CsA組中4例患者（22.2%）在研究期間復發了糖皮質激素（P=1.000）。

3 討論

在本研究中，證實了MMF與CsA聯合使用低劑量皮質類固醇治療慢性阻塞性COPD的高危患者的相似療效。MMF組中76.1%的患者在48周時顯示糖皮質激素完全或部分緩解，這種緩解率高于之前研究報道（63.0%～66.0%）和最近公布的基于MMF方案的結果（70.0%）。與使用CsA和低劑量皮質類固醇治療相比，低劑量皮質類固醇的MMF對于慢性阻塞性COPD的高風險患者可能不是一種較差的治療選擇[6]，包括胃腸道癥狀在內的不良反應相似。進一步研究更大的樣本量和更長的隨訪時間可以為慢性阻塞性COPD患者MMF與CsA聯合低劑量皮質類固醇的療效提供證據。