從實驗室到病房，阻擊新型冠狀病毒

孫愛民　王小

疾控中心在這場戰疫中應該發揮重要的作用。攝影/ 黑白灰

誰也不會想到，2019年的最后一天，武漢市衛健委發布的一則“武漢市華南海鮮市場陸續出現不明原因肺炎”的通報，會掀開一場比2003年SARS襲擊更多人的疫情。

在疫情爆發40多天后，2020年2月11日，世界衛生組織（WHO）宣布將新冠病毒所引發疾病命名為COVID-19，國際病毒分類委員會則宣布，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的正式分類名為SARS-CoV-2，即“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”。

此次疫情與病毒的名稱，幾經更改，也是科學界對于病毒、疫情的逐漸認知，從“不明”到精準命名。

不僅鐘南山、李蘭娟、高福、曾光等著名醫學界人士，就疫情防控頻頻給出建議。在鏡頭之外，更多的中外科研團隊進行從零開始的科研攻關。從病毒的分離、測序，到疫情的溯源;從疾病的診治、檢測工具的研發，到疫苗、特效藥的探索，實驗室與病房是科學家們的主戰場。僅在疫情發生的前30天，全球就有50多篇論文發表，其中20多篇研究來自中國學者。

科學研究從來都是在摸索中曲折前進，難以一蹴而就。病毒的溯源、從動物到人的傳播途徑、人與人間的傳播方式的研究還在進行中，臨床診療方案標準化還待完善，疫苗、特效藥的研發、驗證也還只是初現曙光。

疫情終會結束，科研攻關不會停止。于科學家與臨床專家，廣泛的臨床數據公開、數據共享，是攻克疾病的基石。

鎖定：病毒是什么

復旦大學公共衛生學院兼職教授張永振，2019年12月26日收到一份來自武漢市中心醫院和武漢市疾控中心的標本。標本來源于一名12月26日入住武漢市中心醫院的患者，入院時患有嚴重的呼吸系統綜合征，包括發燒、頭暈和咳嗽。

中國疾病預防控制中心科研人員在華南海鮮市場進行采樣。攝影/黑白灰

2020年1月5日上午，張永振團隊從標本中檢測出一種與SARS病毒相似的冠狀病毒，并通過高通量測序獲得了該病毒的全基因組序列。

幾乎同時獲取病毒信息的，還有中科院武漢病毒所研究員石正麗團隊。石正麗團隊也收到了武漢市疾控中心發來的患者樣本;1月2日，獲得了病毒的全基因組序列，證實這是一種全新冠狀病毒，并于1月5日分離出病毒毒株。

冠狀病毒在顯微鏡下，外模有明顯的棒狀粒子突起，因之看上去像中世紀歐洲帝王皇冠，遂得名“冠狀病毒”。這種病毒在80多年前首先從雞身上分離出來。1965年，科學家分離出第一株人的冠狀病毒。

此次病原檢測結果初步評估專家組組長、中國工程院院士徐建國，1月9日稱，“本次不明原因的病毒性肺炎病例的病原體初步判定為新型冠狀病毒。”彼時，距離武漢首次通報疫情間隔9天。

當年的SARS病毒，基因測序做4個月才出來，科學家用5個多月的時間才最終確定為新型冠狀病毒;2013年的H7N9禽流感疫情，20多天找到新病毒。

此次鎖定病毒，中國科學家用時9天。

1月10日，張永振團隊將新型病毒的序列公布在virological.org網站上，這是一個病毒學、傳染病學網上論壇。第二天，石正麗團隊受國家衛健委指派，向WHO提交了病毒全基因組序列，并將序列提交GISAID（全球共享流感數據倡議組織）平臺。

“中國在監測疫情爆發、分離病毒、對基因組測序并與世衛組織和世界分享方面的速度令人印象非常深刻。”世衛組織總干事譚德塞在1月30日的新聞發布會上，如此評價中國科學家的工作。

中國向WHO分享病毒全基因組序列的第二天，即1月12日，WHO將新型病毒命名為2019-nCOV。

“病毒全基因組序列，對于科學研究與疫情初步認識極為重要。”復旦大學公共衛生學院一名教授接受《財經》記者采訪時說，“新病毒與相似病毒的進化分析，新病毒的檢測方法、發病機制，以及后期的疫苗與藥物研發，都要基于全基因組序列。”

鎖定新冠病毒的身份信息后，張永振、石正麗兩個研究團隊旋即進行了相關研究，并分別向國際學術期刊《自然》提交了論文。2月3日，《自然》在線發表了兩篇論文。

張永振團隊的論文，認為新病毒與先前從中國蝙蝠中獲得的一組SARS樣冠狀病毒，核苷酸相似性達89.1%，親緣關系最為密切。

石正麗團隊在5名病人身上，獲取了全長度基因組序列，發現其與SARS病毒有79.5%的序列一致，與一種蝙蝠冠狀病毒，在全基因組水平上相似度高達96%。此外，該團隊論文確認了新冠病毒進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過ACE2細胞受體。

早在1月23日，石正麗團隊就將論文在預印版平臺bioRxiv上發表。

“這兩篇最初的論文，非常重要。”上述復旦大學教授告訴《財經》記者，“第一篇讓人們認識了這是什么病毒，第二篇的主要貢獻是描述了病毒進入細胞的路徑。”

冠狀病毒為RNA病毒，特征是變異性高，因為它的RNA和RNA之間重組率非常高。也就是說，決定其病毒特性的遺傳物質在不斷變化。此前冠狀病毒家族中已知能感染人體的共有6種。其中，SARS和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS），可引起嚴重的呼吸系統疾病。前者（SARS）人際傳播明顯，令疾病迅猛蔓延。

1月24日，中國疾病預防控制中心主任高福領銜的科學家團隊，在《新英格蘭醫學雜志》發表論文：“對三名患有嚴重肺炎的成年患者的疾病特征進行了深入分析，并從臨床標本中分離毒株，并得到了2019-nCoV病毒。”

同樣得到毒株的，還有上海市疾控中心，于2月7日，獲得4株高滴度的病毒株。病毒株可用于疫苗研制、快速檢測試劑開發、抗病毒藥物篩選，也可用于疾病譜、傳染譜等研究領域。

1月24日，國家病原微生物資源庫發布了第一株病毒毒種信息及其電鏡照片，新冠病毒的“真容”，第一次展現在世人面前：該病毒外模的棒狀粒子突起，完美呈現一個皇冠狀。

“全基因組序列找到了‘賊的證據，把病毒培養出來，則是把‘賊抓住了。”浙江大學醫學院第一醫院傳染病診治國家重點實驗室副主任肖永紅在接受《新京報》采訪時如此評價，“全基因序列拿到病毒的信息，把病毒培養出來，這對于研究病毒致病機制、藥物研發都非常有幫助。”

溯源：病毒從哪里來

鎖定“真兇”后，下一步是病毒溯源，也就是試圖描繪出新冠病毒從動物到人的途徑。

追蹤病毒的復雜性，在2003年爆發的SARS疫情中可見一斑。當年，研究者從6只果子貍標本中分離到3株SARS病毒，確認果子貍為感染SARS的直接原因。可是直到兩年后，石正麗團隊在《科學》上發表的論文才揭示，“蝙蝠是SARS樣冠狀病毒的自然宿主”。

新冠病毒的自然宿主是誰？最早和其發生直接聯系的是武漢華南海鮮市場，早期確診的病例，大多來自于此地。

中國疾控中心病毒病所選派專家組1月1日在華南海鮮市場采集到515份環境樣本。1月12日，再次在華南海鮮市場采集野生動物販賣商鋪相關標本70份，并轉運至實驗室進行檢測。兩批樣本共計585份，PCR檢測結果顯示其中33份標本為新型冠狀病毒核酸陽性。

1月17日，南開大學生命科學學院高山等學者在《生物信息學》雜志發表論文，稱溯源分析的結果支持武漢2019冠狀病毒源自中華菊頭蝠;六天后，石正麗團隊在線發表的預印本論文中寫道，根據新冠病毒與蝙蝠冠狀病毒的同源性高為96%，推測新型冠狀病毒可能來源于蝙蝠。

“這個數字的確很驚人。”南方醫科大學教授張其威在其科學網博客中寫道，但是，云南的蝙蝠是如何到達武漢海鮮市場的？是否有一個中間宿主把新冠病毒傳播到了海鮮市場？中國疾控中心發現華南海鮮市場的585份環境樣本中，有33份環境樣品中檢測到了新型冠狀病毒核酸，這33份樣品，是在市場內的外界環境中檢測到的，而不是在某種動物中檢測到的，“這次爆發的冠狀病毒的中間宿主和直接源頭，還無法確定”。

1月24日，北京首都醫科大學呼吸病學系常務副主任曹彬、武漢市金銀潭醫院胸外科主任醫師黃朝林等人，在《柳葉刀》上在線發表的論文，對最初感染的41個病人的臨床癥狀進行了分析和總結，發現41例患者中有27例曾接觸過華南海鮮市場。并發現，前四名感染者中有三人沒有華南海鮮市場暴露史。

兩天后，《科學》雜志因此撰文援引美國喬治敦大學傳染病學專家Daniel Lucey的說法：如果41個病患中那個在12月1日出現的首個病例，確實沒有華南海鮮批發市場的暴露史，考慮到潛伏期的因素，這個人很可能是在11月就感染了病毒，“這種病毒是先被帶入市場，然后才被帶出市場的”。

曹彬在接受《科學》采訪時表示：“現在看來，華南海鮮批發市場并不是病毒唯一的來源了”，并直言：“說實話，我們仍然不知道病毒來自哪里”。

“不管華南海鮮批發市場在其中的位置如何，蝙蝠仍是可能性最大的宿主。”中科院動物所一名研究員告訴《財經》記者，SARS、MERS、埃博拉、馬爾堡病都源自蝙蝠，并非巧合，“蝙蝠的免疫系統對病毒的防御能力強，能將病毒隔離在細胞外，保護蝙蝠不受高病毒載量的感染的同時，會促使病毒在宿主體內更快地繁殖，蝙蝠就容易成為快速繁殖和高度傳播病毒的獨特宿主”。

2月11日，WHO發布的一份報告顯示：越來越多的證據表明，新冠病毒和在蝙蝠中傳播的冠狀病毒之間存在聯系，更具體地說，是與在蝙蝠亞種菊頭蝠中傳播的冠狀病毒有關。

蝙蝠是宿主，逐漸成為科學界的共識。這也與美國電影《傳染病》中的情節不謀而合：蝙蝠在吃香蕉時，將病毒注入其中，香蕉被樹下的豬食用，而廚師在處理豬肉后未洗手，將病毒傳染給一名食客，從而引發傳染病的大爆發。

該電影也為當下的疫情畫出一個問號：蝙蝠與人之間有沒有中間宿主？

科研人員認為：新冠病毒目前的研究結果顯示來自蝙蝠，但是這次疫情爆發是在冬季，蝙蝠是在冬眠狀態的，直接感染人微乎其微，這中間需要一個起“橋梁”作用的中間宿主。

2月12日，在日內瓦舉行的世界衛生組織相關論壇上，與會專家認為病毒來源自蝙蝠，并通過某種中間宿主到達人類，可能是蛇或者穿山甲。

此前，1月24日，北京大學生物醫學工程系教授朱懷球團隊發表的研究文章提示，蝙蝠和水貂可能是新型冠狀病毒的兩個潛在宿主，其中水貂可能為中間宿主。該團隊通過比較所有宿主在脊椎動物上的病毒傳染模式，發現水貂病毒的傳染性模式更接近新型冠狀病毒。

2月7日，華南農業大學官方微博發布消息，該校教授沈永義、肖立華等科研人員，最新研究表明穿山甲為新型冠狀病毒的潛在中間宿主。

沈永義等通過對病毒的基因組分析，發現從穿山甲身上分離的病毒株與目前感染人的毒株序列相似度高達99%。此次實驗樣本中的穿山甲，并不是來自武漢華南海鮮市場。

穿山甲如何將病毒傳播至人？截至發稿，《財經》記者未收到沈永義的回復。

抵抗：藥物和疫苗

新冠病毒引起的肺炎，有沒有特效藥？這是全球關注的問題。WHO與中國疾控部門都表示，“目前對本次新型冠狀病毒沒有任何特定的治療藥物”。這一狀況至今未改變。

2月8日，國家衛健委推出的《新冠病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》中，推薦試用藥物時，也只能根據過往病毒性疾病的診療經驗，列入“α-干擾素（霧化吸入）、洛匹那韋/利托那韋（口服劑）、利巴韋林（靜脈注射），以及相關辯證診治的中醫治療方案”。

多家藥企啟動針對新冠病毒的新藥進行研發與試驗。引發最大關注的是瑞德西韋（Remdesivir），也被視為目前最大的希望。

1月20日，美國疾病預防控制中心（CDC）證實，一名35歲、居住在華盛頓州的男子鼻咽和口咽拭子檢測為新冠病毒陽性。該患者住院第7天，臨床醫生使用了研究性抗病毒治療，當天晚上開始靜脈注射瑞德西韋，未觀察到與輸液有關的不良反應。注射瑞德西韋后第二天，患者的臨床狀況得到明確改善。

據《新英格蘭醫學雜志》報道：在注射該藥物之后，患者病情有所好轉，且無任何副作用，截至目前，該患者有且僅有咳嗽癥狀。

瑞德西韋，是一種正在開發的新型核苷酸類似物，最早是美國吉利德公司針對埃博拉病毒研發的一款藥物，已在國外完成一、二期臨床試驗，安全性獲得驗證。

1月31日，吉利德首席醫學官Merdad Parsey在一則聲明中表示：瑞德西韋已在動物模型中被證明對中東呼吸綜合征病毒（MERS）和SARS病毒病原體的體外和體內活性，MERS和SARS是與新冠病毒結構相似的冠狀病毒。

新型冠狀病毒與埃博拉病毒在生成病毒RNA的聚合酶方面具有機制的相似性，這或許是該藥在美國患者身上起效的原因。但僅有一個病例并不能說明藥物的有效性。

在科技部、國家衛健委、國家藥監局等多部門支持下，瑞德西韋已完成臨床試驗的注冊審批工作。

首批新型冠狀病毒感染的肺炎重癥患者2月6日接受用藥。瑞德西韋臨床試驗由中日友好醫院、中國醫學科學院藥物研究所牽頭，研究在武漢金銀潭醫院等多家接診新冠病毒肺炎患者的醫院中進行，擬入組761例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開。

除了瑞德西韋，據《自然》子刊《自然綜述·藥物發現》報道，法匹拉韋、利巴韋林等核苷類似物藥物，均可以用于治療廣譜的RNA病毒，包括冠狀病毒，或可對此次疫情有效。

中國的多支研發團隊，已經在進行老藥新用的藥物篩選。

中科院發布的消息顯示，由中國科學院院士蔣華良、饒子和領銜，成立了抗2019-nCoV病毒感染聯合應急攻關團隊，通過對數個數據庫進行篩選，獲得30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產物。該藥物研究仍處于非常早期階段。

2月4日，中國工程院院士李蘭娟宣布：阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物，在體外細胞實驗中顯示對新冠病毒有抑制作用。李蘭娟團隊的一名研究人員告訴《財經》記者：“這兩種藥物已經在浙江患者中與其他藥物合用，下一步將對其他藥減量，直至替代，進一步看單獨使用效果。”

中藥的老藥新用，受到有關部門的重點推薦。2月4日，一份由武漢市新冠肺炎防控指揮部醫療救治組發布的文件流傳出來，通知要求各定點救治醫療機構“成立中醫藥防治專班”“成立中醫藥治療專家組”，并要求于2月3日24時前，確保所有患者服用中藥。

2020年2月3日，江蘇省某生物科技公司，科研人員遞送成品檢測試劑盒。圖/ 中新

武漢市衛健委中醫藥管理處相關負責人向《財經》記者證實了該通知。“就像當年的SARS疫情，采用中西醫結合的做法是有效的。但是，中藥在治療冠狀病毒引發的疾病方面，經驗還不足。在使用時，不能把西藥停掉。”專家表示。

與中藥可以直接在臨床使用不同，候選的西藥制劑或無緣馳援此次疫情。中國臨床試驗注冊中心官網顯示：目前共有60多項針對“新型冠狀病毒”的注冊研究，而在2020年6月1日之前結束的只有14項。

新藥的研發、審批，動輒歷經數年，對于此次疫情意義不大。“現在疫情緊張，研發全新的抗新冠病毒藥物耗時長、進展慢，更現實的選擇就是老藥新用。”中科院院士陳凱先告訴《財經》記者。

疫苗是抗御病毒最有效的武器。中國疾控中心成功分離了新型冠狀病毒毒株，為疫苗研發奠定了基礎。

WHO的信息顯示：澳大利亞、英國、中國、法國、德國、美國的多支研究團隊，正在競逐疫苗研發。據億歐大健康不完全統計，已有超15家國內外機構和企業正在進行針對新型冠狀病毒疫苗的研發。

可是，疫苗能否及時成功問世、助力疫情控制，還是大大的問號。國內公司、研發團隊往往釋放樂觀的消息，有的表示4月份能進臨床，有的聲稱三個月內能制備出來。

2月12日，世界衛生組織總干事譚德塞表示：新型冠狀病毒的疫苗可能在18個月內完成;此前，法國巴斯德研究所教授克里斯托夫·當費爾于1月31日曾表示：“如果一切順利，希望該所研發的疫苗在20個月內上市。”

事實上，疫苗研發上市與疫情發展的時間差，常常使得疫苗“難產”。

2013年，鐘南山在抗擊非典十周年學術研討會上曾直言，SARS疫情時，“做SARS疫苗非常辛苦，全部鑒定完成了，（做出）要到2006年，但是已經沒有病人，所以就不做了”。他的團隊在推進應用細胞實驗所篩選得到的雙鏈RNA小分子后，對SARS病毒感染模型——20只恒河猴進行體內藥效實驗，但后續研發未再實質推進。

在那次會上，中科院院士趙國屏提到西班牙一個教授曾對他說，“自己一輩子做了好幾個疫苗，但是從來沒有掙過一分錢，因為疫苗做出來后，病就沒了。”

有專家分析，針對疫情的藥物、疫苗研發不得不面臨這種風險：為防止病毒泄漏，疫情結束后，直接使用病毒的項目往往會被停掉。

無論如何，面對傳染性極強的“看不見的敵人”，以探索未知為己任的科研團隊，需跨越國界、打破藩籬，攜手合作、充分共享信息，方能盡早遏制疫情、減少傷亡。