多西他賽聯(lián)合熱療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

周聆

（上海市市北醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 上海 200435）

目前，來(lái)自全球和中國(guó)的數(shù)據(jù)均顯示肺癌仍是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。而在原發(fā)性肺癌中，又以非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 占大多數(shù)，約占85%[1]。臨床中約75%的病人確診時(shí)已是晚期，失去了接受手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)。隨著腫瘤分子診斷技術(shù)的進(jìn)步和新型靶向藥物的不斷問(wèn)世，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變型的晚期NSCLC 患者，靶向治療顯著提高了治療有效率，延長(zhǎng)了生存期[2]。但對(duì)于基因野生型的NSCLC 患者，雖然近年來(lái)免疫治療日益興起[3]，但畢竟花費(fèi)昂貴，所以化療仍是這部分患者主要治療手段。一線化療方案各大權(quán)威指南均推薦含鉑兩藥方案，有效率為25 ～35%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）：4 ～6 月。二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為多西他賽單藥，但有效率僅為7-10%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）：2 ～3 月。如何進(jìn)一步提高晚期驅(qū)動(dòng)因子陰性NSCLC 患者的化療療效，是目前臨床醫(yī)生所需關(guān)注的。熱療是目前比較新型的治療手段，它是利用腫瘤細(xì)胞不能耐受高溫的特點(diǎn)，通過(guò)溫度差殺滅腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常組織無(wú)害，所以也叫“綠色治療”。本文采用化療聯(lián)合深部熱療二線治療晚期驅(qū)動(dòng)因子陰性的非小細(xì)胞肺癌，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

抽取2018 年6 月－2019 年6 月在我科治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者50 例為對(duì)象，其中男性26 例，女性24 例，年齡52 歲～80 歲，所有患者均符合：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)明確為非小細(xì)胞肺癌，其中腺癌27 例，鱗癌20 例，腺鱗癌3 例；②且經(jīng)影像學(xué)或其他臨床檢查確定為IV 期NSCLC；③組織病理學(xué)基因檢測(cè)明確EFGR/ALK 均為野生型；④既往一線曾使用含鉑兩藥或單藥化療后進(jìn)展；⑤KPS ≧60 分；⑥預(yù)期生存期＞3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃腸道出血史；②精神系統(tǒng)疾病；③嚴(yán)重糖尿病。④存在熱療禁忌癥的患者如心衰、活動(dòng)性結(jié)核、孕婦、血小板降低、凝血功能低下、有出血傾向、有心臟起搏等植入體內(nèi)的電子設(shè)備、在治療范圍內(nèi)植有鋼板、銀支架等磁性物質(zhì)。50 例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組25 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組采用單獨(dú)化學(xué)治療，選擇多西他賽單藥，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H200020543）75mg/m2

靜脈滴注1h，每3 周1 次，同時(shí)治療前1 天開(kāi)始服用地塞米松片8mg q12h 連用3 天預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)及水鈉潴留。

1.2.2 觀察組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合深部熱療（N R L-002 型內(nèi)生場(chǎng)腫瘤熱療系統(tǒng)，吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械股份有限公司），患者取仰臥位，采用胸部高頻熱療，電容式加熱，工作頻率為40M H z，額定輸出功率2000V A。電極板兩對(duì)，直徑為35cm。熱療溫度控制在41℃～43℃，持續(xù)熱療60min，在化療后2h 后進(jìn)行，每周2 次，每次熱療間隔時(shí)間3 天，共連續(xù)熱療3 周。

以上方案2 個(gè)周期治療后評(píng)估療效。2 周期有效者繼續(xù)使用前方案直至進(jìn)展或不能耐受。2 周期進(jìn)展者停止化療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[4]

觀察兩組患者疾病療效；中位OS、PFS；治療前后卡氏水平；不良反應(yīng)。療效評(píng)估根據(jù)實(shí)體瘤的效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)）分為CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(無(wú)變化)和PD(進(jìn)展)。ORR(有效率)=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。DCR(疾病控制率)=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪

采用門(mén)診、電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2019 年6 月18 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 治療效果比較

觀察組治療有效率為28%，疾病控制率為72%；對(duì)照組治療有效率為16%，疾病控制率為64%；觀察組顯著高于對(duì)照組，P＜0.05，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 中位 OS、PFS 比較

觀察組中位OS、PFS 均高于對(duì)照組，P＜0.05，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者 OS、PFS 比較（±s，月）

表2 兩組患者 OS、PFS 比較（±s，月）

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2.3 治療前后卡氏評(píng)分比較

觀察組、對(duì)照組治療前后卡氏評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 時(shí)期 卡氏評(píng)分水平觀察組 25 治療前 63.2±5.45治療后 64.4±4.96對(duì)照組 25 治療前 62.0±4.00治療后 62.4±4.27

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組燙傷、皮下硬結(jié)較對(duì)照組多，但均為輕度，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（例）

3.討論

非小細(xì)胞肺癌是肺癌中常見(jiàn)的一種類(lèi)型。它起病隱匿，早期常無(wú)特異性癥狀，當(dāng)臨床出現(xiàn)咯血、胸痛、氣促等癥狀時(shí)往往已處于中晚期階段。此階段主要治療手段是姑息性放化療，特別是對(duì)于基因野生型的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)化療是首選。目前一線含鉑化療有效率為25 ～35%，同時(shí)幾乎所有患者一線化療后均會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展，二線多西他賽單藥其有效率僅為7-10%。近年來(lái)，深部熱療技術(shù)已經(jīng)在惡性腫瘤治療中應(yīng)用日益廣泛[5]，被稱(chēng)為手術(shù)、放化療、生物治療之外的第五大治療手段[6]。深部熱療的治療原理是通過(guò)物理加熱直接作用于腫瘤病灶，通過(guò)高溫促使癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制、滅活癌細(xì)胞的目的[7]。由于腫瘤組織的血管是畸形的且結(jié)構(gòu)紊亂，當(dāng)受熱時(shí)，不容易散熱，導(dǎo)致腫瘤組織的溫度高于正常組織，溫差可以達(dá)到4℃，正是這種溫差，可以有效的殺滅腫瘤，而正常組織不受影響。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究也證實(shí)了熱療聯(lián)合化療能增加化療療效[8][9][10]。加溫能改變化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使細(xì)胞膜通透性增高，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收增加；加溫抑制了DNA 多聚酶介導(dǎo)的DNA 損傷修復(fù)，使某些蛋白質(zhì)變性，從而逆轉(zhuǎn)某些藥物的多藥耐藥；加溫使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期改變，從而和有些細(xì)胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強(qiáng)作用；加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強(qiáng)某些基因的表達(dá)及增強(qiáng)。本文采用多西他賽聯(lián)合深部熱療二線治療驅(qū)動(dòng)因子陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示，觀察組的有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組中位OS、PFS 均高于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組治療前后卡氏評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組燙傷、皮下硬結(jié)較對(duì)照組多，但均為輕度，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。綜上所述，對(duì)于基因野生型的非小細(xì)胞肺癌一線含鉑兩藥方案化療后進(jìn)展，二線標(biāo)準(zhǔn)方案多西他賽單藥聯(lián)合深部熱療可以提高有效率、疾病控制率，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，生存質(zhì)量未見(jiàn)下降，不良反應(yīng)能耐受，短期效果顯著。熱療操作簡(jiǎn)單，無(wú)創(chuàng)傷性，無(wú)明顯不適，且屬醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，費(fèi)用低，性?xún)r(jià)比高。熱療聯(lián)合多西他賽方案運(yùn)用于基因野生型的非小細(xì)胞肺癌的二線治療值得在基層醫(yī)院，具有較好的實(shí)踐意義。但本次入組病例數(shù)不夠多，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。