右額中回在右側顳葉癲癇患者執行功能損害的作用研究

唐利艷 高玉軍 葉偉 鄭金甌

（廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科 廣西 南寧 530021）

顳葉癲癇 (temporal lobe epilepsy，TLE) 的患病率為0.1%，是局灶性癲癇最常見的形式，癲癇發作常常起源于顳葉，TLE 患者存在不同程度的執行、記憶、言語等功能障礙[1]，研究表明，前額葉的右側額中回與執行功能存在關系[2、3]，顳葉癲癇可以通過異常放電神經纖維傳導損害額葉；然而到目前為止，對于額中回是否參與右側顳葉癲癇執行功能損害發病過程， 探索研究仍較少，因此本研究選取右側額中回為種子點，基于靜息態功能磁共振成像的功能連接分析方法，意圖發現右側顳葉癲癇患者的右額中回與全腦的功能連接發生的改變，探討其右側顳葉癲癇執行功能損害的作用。

1.對象與方法

本研究收集2013 年11 月－2018 年07 月在廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科癲癇門診或住院的43 名平均年齡為27.91±6.48 歲的rTLE 患者。所有rTLE 患者入組標準：（1）臨床癥狀發作提示為顳葉癲癇，（2）發作期或發作間期EEG 提示癲癇病灶位于右側顳葉；（3）影像學顯示右側內側顳葉硬化或右側海馬萎縮，其他部位未見異常；（4）簡易智力檢查量表(MMSE)評分大于24 分，合并有嚴重的精神疾病病史及軀體性的嚴重內科疾病或神經系統疾病病史除外。同時招募42 例性別、年齡、受教育年限均與病例組相匹配的健康對照組。這些健康被試者沒有腦損傷或神經系統疾病、全身性疾病或精神疾病及藥物濫用的病史，并且在頭顱MRI 圖像上沒有顯示出嚴重的異常病變。所有被試者均為右利手，所有被試入組均詳細告知并知情同意，經廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準同意研究。

2．研究方法

2.1 注意網絡測試

使用注意網絡測試（attentional networks test， ANT）對執行功能進行檢測，行ANT 測試前告知所有被試者軟件操作步驟，被試者坐在電腦屏幕前約60cm，在屏幕中央顯示“+”作為注視點，刺激信號可以是干擾信號“*”分4 種情況：中心沒有出現、在中心出現及中心上下同時出現（雙重提示）、在中心上方或下方出現（空間提示），靶信號是一行五個箭頭的中間箭頭，它與周圍箭頭方向一致或不同，要求被試者手指放在鼠標鍵上，正確快速的判斷靶箭頭的方向，整個實驗持續需25min，電腦自動記錄被試者的選擇及反應時間。執行反應時間（RT）=箭頭方向不一致反應時間－箭頭方向一致反應時間。

2.2 影像學數據采集

本研究的rTLE 患者及正常對照的靜息態磁共振數據(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)的收集采用了荷蘭飛利浦公司生產的Achieva3.0T 超導磁共振掃描儀。為了減少頭動，掃描過程中我們利用海綿墊固定被試的頭部并用橡膠耳塞塞住被試雙耳。此外，被試者被叮囑在整個磁共振掃描實驗過程中保持閉眼、身體不動的清醒狀態，并不進行計算等任何有意識的思維活動。靜息態功能磁共振成像的詳細的掃描參數如下：TR=2000ms，回波時間（TE）=30ms，層數=31，層厚=5mm，層間距=1mm，翻轉角=90°，視野（FOV）=220×220mm，共180 個時間點，掃描時間約8 分鐘。

2.2.1 本研究采用基于MatlabR2012b 平臺的DPARSFBasicEdition (http://www.rfmri.org/dparsf_v2_2)軟件包進行數據預處理。預處理的具體步驟包括以下幾步：數據格式轉換、剔除每個被試者的rs-fMRI前5個時間點的功能影像、時間層校正、頭動校正、空間標準化、平滑、濾波和去線性漂移。根據頭動矯正的信息剔除頭動＞2.5mm 及轉動＞2.5°的數據。

2.2.2 圖像后處理 （1）數據后處理及統計分析：在Matlab 平臺和 SPM12 工具下，運用SeeCAT 工具包（http://www.nitrc.org/projects/seecat）在 AAL 模板中提取右側額中回為種子點與全腦體素做皮爾森相關，得到基于與該種子點功能連接正相關的全腦腦區。（2）計算全腦 FC 圖：在 Matlab 平臺上使用 SeeCAT，計算每一個體素與全腦其他體素之間的相關系數，計算這些相關系數的均數即得到FC 圖。最后，將FC 圖進行Fisher-Z 變換。

2.3 統計學分析

（1）一般資料分析：使用IBM SPSS22.0 軟件進行統計分析。用雙獨立樣本t 檢驗比較兩組被試的計量資料，如受教育年限、執行反應時間等有無統計學差異，用χ2檢驗比較兩組被試的性別有無統計學差異，檢驗閾值設P＜0.05 時存在統計學差異（如表一）。

（2）rs-fMRI 分析：進行zFC 圖統計分析.應用REST(http://pub.restfmri.net/)對rTLE 患者組和健康對照組預處理后的圖像進行雙獨立樣本t檢驗，研究發現受教育年限、性別、年齡對大腦功能和結構有明顯影響[4]。因此，我們將受教育年限、性別、年齡作為協變量，并行高斯隨機場（Gaussian random field ， GRF）多重比較校正 (GRF 校正，體素顯著性 P＜0.001，體素簇顯著性P＜0.001)，獲得 zFC 圖顯著組間差異腦區。

（3）分別對rTLE 患者組和對照組的功能連接腦區作掩模，在掩模內進行兩獨立樣本t檢驗(GRF 校正，體素顯著性P＜0.001，體素簇顯著性P＜0.001) 得到有顯著差異的腦區(如表二、圖一)。

（4）相關分析：應用SeeCAT 工具包，選前一步計算得出的組間差異腦區的時間序列信息，導入IBM SPSS22.0，與執行反應時間Spearman 相關性分析，將年齡、性別、受教育年限作為協變量，探索組間差異腦區與臨床資料之間的相關關系。

3.結果

（1）與正常對照組相比，rTLE 患者的執行反應時間明顯延長（患者組執行反應時間92.51±55.19ms，正常人執行反應時間67.81±48.02ms，P＜0.03），表明rTLE 患者存在執行功能損害。

（2）與正常對照組相比，rTLE 組在右側顳上回、左側顳中回、右側顳中回等腦區功能連接值顯著增強（P＜0.001 GRF 校正）(如圖一)。

（3）未發現rTLE 患者的zFC 異常的腦區FC 值與ANT 結果存在皮爾森直線相關性(P＞0.05)。

表1 rTLE 患者組與對照組臨床信息資料

表2 以右側額中回為ROI 時右側顳葉癲癇組較對照組連接異常腦區、體素及峰值坐標

3.討論

執行功能是認知功能的高級形式，在完成復雜的認知任務時對其他其他認知過程進行控制和調節，執行功能在認知領域中具有重要地位，TLE 患者存在不同程度的執行、記憶、言語等功能障礙[1]，我們的研究也發現與正常對照組相比，rTLE 患者的執行功能反應時間明顯延長，表明rTLE 患者存在執行功能損害。前額葉中的右側額中回與執行功能存在關系[2.3]，且Reyes 等[5]發現TLE 患者的執行功能損害與額葉-尾狀核系統破壞有關，但目前尚未有關于rTLE 患者的右側額中回與執行功能關系研究，因此本研究應用rs-fMRI 功能連接技術探討右側額中回在rTLE患者執行功能中的作用。

本研究中采用種子點方法對rTLE 患者全腦功能連接的改變進行了探索，發現rTLE 組在右側顳上回、左側顳中回、右側顳中回等腦區功能連接存在明顯增強，我們的研究也發現右側顳葉癲癇患者存在執行功能的損害，這與執行功能與顳葉-額葉認知網絡密切相關這一結論相符合[6]，考慮執行功能受損與顳葉起源的癇性放電通過扣帶、鉤束、上縱束、額枕束等長聯絡纖維擴散至額葉，從而影響額葉功能有關，現在很多研究證明，顳葉癲癇患者在未發現有腦部結構病變前，在疾病早期就可表現出腦區之間功能連接模式的變化，同時也有研究已經表明，癇性放電并不僅僅局限于致癇灶，也可同時廣泛傳播至其他腦區，進而導致致癇灶以遠腦區神經元的病變。Haneef 等人以海馬為種子點對TLE 患者的默認模式網絡進行研究，發現海馬與前額葉皮質（包括額上回、額中回）連接明顯減弱[7]。我們的研究發現以右側額中回為種子點對rTLE 患者的全腦功能連接進行研究發現在右側顳上回、右側顳中回、左側顳中回等腦區功能連接明顯增強，Liao 等也發現顳葉內側癲癇患者顳葉功能連接增強[8]，腦功能連接增強考慮為癲癇發作可能導致神經元激發和抑制的失平衡[9]；還可能改變神經元同步性[10]，并且還有研究表明在癲癇發作涉及的區域中期出現局部功能連接增強是合理的，考慮癲癇發作來自局部異常增強的興奮性，并且特定大腦區域的連接增強可能會增強癲癇發作和傳播的傾向，并可能最終導致患者意識喪失[11]。并且在靜息態網絡中功能連接的增強，可能與癲癇反復發作后認知網絡之間出現的不適當的代償或重組，其不能有效的替代原始功能，考慮功能連接的增強可能導致顳葉癲癇患者認知障礙的重要因素[12]。考慮癇樣放電造成了相關腦區功能損傷，可能與執行功能損害存在關系。我們的研究未發現rTLE 患者的zFC 異常的腦區FC 值與ANT 結果存在皮爾森直線相關性，考慮可能的原因為大腦作為一個功能連接的整體及腦網絡是動態變化的，且腦網絡均存在魯捧性，腦區受損時可以通過代償功能維持其功能。

綜上所述，據我們所知，本研究使用靜息態fMRI 研究rTLE全腦水平的右額中回的腦功能連接，并且提供執行功能損害的rTLE 患者右額中回與全腦的功能連接異常的證據，本研究結果顯示：rTLE患者存在執行功能的損害，發現rTLE組在右側顳上回、右側顳中回、左側顳中回等腦區功能連接存在明顯增強，這些區域是執行功能網絡及警覺記憶網絡的重要組成節點，長期癲癇發作會進一步加重病情。執行功能障礙可導致顳葉癲癇患者出現復雜的臨床癥狀，嚴重影響患者日常生活能力，并且可能增加自殺風險[13]。早期發現執行功能障礙有助于早期干預和延緩或阻止功能損害的進展。

圖一 以右側額中回為 ROI: rTLE 患者組較健康對照組ZFC 異常腦區，功能連接增強的區域為右側顳上回、右側顳中回、左側顳中回( 顯示背景為 MNI 標準腦模板，紅、黃色區域代表功能連接增強)