冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞患者纖維蛋白原/白蛋白比值與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系

李小峰，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變(chronic total occlusions，CTO)是指冠狀動(dòng)脈完全閉塞且閉塞時(shí)間超過(guò)3個(gè)月的病變。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(coronary collareral circulation，CCC)是存在于冠狀動(dòng)脈之間的小交通支。生理情況下，這些交通支處于關(guān)閉狀態(tài)；當(dāng)主要冠狀動(dòng)脈發(fā)生嚴(yán)重狹窄或完全閉塞時(shí)，這些交通支在缺氧、炎癥因子等因素刺激下，逐漸開(kāi)放并形成有功能意義的側(cè)支循環(huán)[1]。良好的CCC可維持一定的冠狀動(dòng)脈血液供應(yīng)，減少心肌梗死面積，保護(hù)心功能[2]。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)是由肝臟合成的糖蛋白，與冠心病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，血清白蛋白水平降低與心血管疾病死亡率和發(fā)病率增加有關(guān)[3]。研究顯示，F(xiàn)IB與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR)和接受直接經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervertion，PCI)的急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的SYNTAX評(píng)分有關(guān)，并證實(shí)FAR對(duì)預(yù)測(cè)STEMI患者臨床分級(jí)和疾病嚴(yán)重程度有高敏感性和特異性[4]。FAR與靜脈缺血性疾病的發(fā)生及預(yù)后有關(guān)[5]。本研究旨在探討CTO患者FAR與CCC形成的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年12月至2018年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的172例CTO患者。于患者住院期間行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，造影結(jié)果提示至少有1支主要冠狀動(dòng)脈(左前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈)存在CTO病變。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年美國(guó)心臟學(xué)院基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)制定的CTO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，閉塞血管前向血流TIMI 0級(jí)且閉塞時(shí)間≥3個(gè)月的病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往曾接受PCI或者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；(2)急性感染恢復(fù)期或合并嚴(yán)重感染；(3)合并惡性腫瘤、結(jié)核病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病等慢性消耗性疾?。?4)嚴(yán)重肝和(或)腎功能不全；(5)已應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、利尿劑等藥物?；颊邔?duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 CCC評(píng)價(jià)及分組方法由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科介入醫(yī)生獨(dú)立分析入選病例的冠脈造影影像。采用Rentrop標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CCC形成情況進(jìn)行分級(jí)，將Rentrop 0～1級(jí)患者定義為CCC不良組，將Rentrop 2～3級(jí)定義為CCC良好組。

1.3 收集指標(biāo)性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史、吸煙史，阿司匹林、他汀類(lèi)、ACEI/ARB類(lèi)、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑的使用情況，入院時(shí)血壓，心臟彩超測(cè)得的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。禁食8 h后于次日清晨抽取血標(biāo)本，收集化驗(yàn)結(jié)果，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、FIB、白蛋白等。

2 結(jié)果

2.1 基線資料CCC不良組80例，CCC良好組92例。兩組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、用藥情況、左前降支或左回旋支閉塞情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。CCC不良組吸煙史比例、空腹血糖、血尿酸、FIB、FAR均高于CCC良好組，CCC不良組白蛋白水平、LVEF、右冠狀動(dòng)脈閉塞比例均低于CCC良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

注：CCC—冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)；FIB—纖維蛋白原；FAR—纖維蛋白原與白蛋白比值；LVEF—左室射血分?jǐn)?shù)；ACEI—血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB—血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

2.2 CCC形成的多因素logistic回歸分析將吸煙、血尿酸、空腹血糖、右冠狀動(dòng)脈、FIB、FAR、白蛋白、LVEF納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示：空腹血糖水平升高、FAR升高、右冠狀動(dòng)脈閉塞是影響CCC形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

注：CTO—冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變；CCC—冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)；FAR—纖維蛋白原與白蛋白比值；SE—標(biāo)準(zhǔn)誤；OR—優(yōu)勢(shì)比；CI—置信區(qū)間。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)20%～30%的冠心病患者至少有1處CTO病變，其中部分存在同向或逆向的側(cè)支循環(huán)，使遠(yuǎn)端血管保持一定的血流供應(yīng)，充分建立的CCC在功能上相當(dāng)于狹窄90%的冠狀動(dòng)脈所提供的前向血流[7]。CCC開(kāi)放越充分的患者，心肌存活越多[8]。CCC形成的影響因素較多，目前認(rèn)為主要包括血管新生和動(dòng)脈生成兩個(gè)方面，而這兩個(gè)方面均與炎癥反應(yīng)和心肌缺血密切相關(guān)[9]。

FIB是一種具備凝血功能的糖蛋白，由肝臟合成，其相對(duì)分子質(zhì)量為340 000，可促進(jìn)血小板聚集，增加血液黏滯性，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮核心作用[10]。Enright等[11]發(fā)現(xiàn)血漿FIB水平與血小板反應(yīng)性相關(guān)，且高FIB水平與PCI術(shù)后不良事件增加有關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性觀察研究的薈萃分析顯示，在校正了年齡、性別、吸煙史等經(jīng)典心血管危險(xiǎn)因素后，血漿FIB每增加1 g·L-1，罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加82%[12]。白蛋白主要由肝細(xì)胞合成，在體內(nèi)有維持血漿膠體滲透壓、運(yùn)輸脂質(zhì)、解毒等作用，參與機(jī)體的急性與慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程。低白蛋白血癥可預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征、心力衰竭等不良心血管事件的發(fā)生情況，且血清白蛋白水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、院內(nèi)死亡率呈負(fù)相關(guān)[13-14]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)IB和白蛋白在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

Kayapinar等[15]證實(shí)FAR在穩(wěn)定型冠心病和冠狀動(dòng)脈慢血流患者中明顯升高，并與冠狀動(dòng)脈病變SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)。趙一品等[16]研究發(fā)現(xiàn)，非ST段抬高急性冠脈綜合征患者FAR水平與冠脈病變程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明，外周血FAR與CCC形成良好呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。FAR與CCC形成不良相關(guān)的可能機(jī)制有以下幾點(diǎn)。(1)FIB可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外低密度脂蛋白聚集，使新生內(nèi)膜增生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[10]。FIB與血小板表面的特異性受體相互作用，促進(jìn)血小板聚集。血漿FIB水平升高會(huì)增加血液黏度，從而導(dǎo)致微循環(huán)血流受損，血液處于高凝狀態(tài)[17]。(2)FIB及其代謝產(chǎn)物可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致FIB沉積在內(nèi)皮下區(qū)域，從而進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，刺激血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖，加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[18]。(3)白蛋白是血小板活化和聚集的重要抑制劑。血清白蛋白水平降低也會(huì)導(dǎo)致血液黏度增加，致使低密度脂蛋白膽固醇易被氧化修飾成氧化低密度脂蛋白膽固醇，加重內(nèi)皮損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。

本研究存在一定的不足：(1)本研究中的白蛋白、FIB均為外周血水平，而不是冠狀動(dòng)脈局部的水平，后者可能更能準(zhǔn)確評(píng)估FAR與CCC之間的關(guān)系；(2)CCC分級(jí)采用Rentrop分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，未能準(zhǔn)確定量評(píng)估CCC的血流動(dòng)力學(xué)；(3)本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，期待得到大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證。

綜上所述，F(xiàn)AR升高是CCC形成不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)前，通過(guò)該指標(biāo)快速篩選出CCC形成不良的高危患者。