雷公藤多苷聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的療效及對尿C5b-9 IgG4的影響

梁 衍， 閆曉輝， 王小明， 金 剛， 馮 婷

(陜西省人民醫(yī)院腎病血透中心， 陜西 西安 710068)

特發(fā)性膜性腎病為病因尚未得到明確的膜性腎病，其特點(diǎn)是基底膜彌漫性增厚，釘突形成，上皮下免疫復(fù)合物沉積。在特發(fā)性膜性腎病患者中占到了80%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征，40%以上的患者可能會進(jìn)展為終末期腎病，治療存在一定難度。較為常見的治療方式有環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑等[1]。當(dāng)前，在臨床中通過長療程、足量的他克莫司能獲取一定的療效，然而他克莫司存在一定不良反應(yīng)，同時具有復(fù)發(fā)率高、費(fèi)用高等不足之處，因此難以在臨床上推廣。雷公藤多甙可非選擇、高效性阻礙B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，能有效抑制體液免疫反應(yīng)。，因此，本文旨在探討他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷用于特發(fā)性膜性腎病的療效及對尿中攻膜復(fù)合物(C5b-9)、免疫球蛋白(IgG4)與性激素水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取2015年2月至2016年1月我院收治的92例特發(fā)性膜性腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①均通過腎活檢被確診為特發(fā)性膜性腎病；②腎小球?yàn)V過率超過90mL·min-1·1.73m2；③肌血酐不足221umoL/L；④病理分型為Ⅰ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):①中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥或嚴(yán)重感染者；②有機(jī)溶劑、藥物、肝炎、自身免疫性疾病；③肝腎疾病嚴(yán)重者；④丙型肝炎病毒陽性者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥患者及家屬知情同意此研究。通過簡單隨機(jī)分組法分為兩組，46例每組。觀察組中男性29例，女性17例；年齡為43～79歲，平均(61.43±5.23)歲；病程為3～43個月，平均(24.22±4.14)個月。對照組中男性25例，女性21例；年齡為42～81歲，平均(61.48±5.18)歲，病程為4～42個月，平均(24.26±4.19)個月。兩組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)。

1.2方法:兩組患者均給予降血脂、抗血小板聚集、抗凝等治療，同時開展合并癥狀治療、飲食限制等措施。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以他克莫司(生產(chǎn)廠家:愛爾蘭Astellas Pharma Co.Limited，規(guī)格:0.5mg，生產(chǎn)批號:20150104)完成治療，首次藥物劑量為0.1mg·kg-1·d-1，血藥濃度維持在5～10ng/mL之間，治療6個月后減少他克莫司藥物劑量，同時血藥濃度維持在2～5ng/mL之間。觀察組在上述基礎(chǔ)上，聯(lián)合雷公藤多苷(生產(chǎn)廠家:湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，規(guī)格:10mg*100s，生產(chǎn)批號:20141215)完成治療，藥物劑量為60mg/d，3次/d，連續(xù)治療6個月后逐漸減少藥物劑量。兩組均連續(xù)治療一年。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效:于治療后1年時，通過檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清白蛋白>35g/L、24h尿蛋白<0.3g、腎功能正常，同時水腫等臨床癥狀消失不見則為顯效；經(jīng)治療1年后，通過檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清白蛋白處于30～35g/L之間、24h尿蛋白定量降低程度超過50%、腎功能好轉(zhuǎn)，同時水腫等臨床癥狀均顯著改善則為有效；經(jīng)治療1年后，經(jīng)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能惡化，并且有關(guān)指標(biāo)及水腫等癥狀并未得到改善則為無效[2]。總有效=顯效+有效。

1.3.2腎功能指標(biāo):比較兩組患者治療前后血肌酐、血清白蛋白、24h尿蛋白定量指標(biāo)變化情況。

1.3.3尿C5b-9、IgG4指標(biāo)分析:分別在治療前后抽取兩組患者中段尿液，放置在干凈的容器中，同時保存在-20℃低溫箱中待測，使用酶聯(lián)免疫法檢測尿C5b-9水平，采取雙抗體夾心式免疫酶聯(lián)法檢測IgG4水平。

1.3.4性激素水平分析:分別在治療前后抽取兩組患者5mL的空腹靜脈血，檢測性激素結(jié)合球蛋白(SBG)、泌乳素(PRL)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:治療后，觀察組臨床總有效率為93.48%，明顯高于對照組的71.27%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2腎功能指標(biāo)分析:治療后，兩組患者血肌酐水平和治療前比較無明顯變化(P>0.05)，血清白蛋白較治療前均得到明顯增加，24h尿蛋白定量顯著降低(P<0.05)，觀察組的血清白蛋白水平明顯比對照組高，24h尿蛋白定量水平明顯比對照組低(P<0.05)，見表2。

表2 腎功能指標(biāo)分析n(%)

2.3尿C5b-9、IgG4水平分析:治療前，兩組尿C5b、IgG4水平比較差異不顯著(P>0.05)，治療后，兩組尿C5b、IgG4均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組的尿C5b、IgG4水平明顯比對照組低(P<0.05)，見表3。

表3 尿C5b IgG4水平分析

2.4兩組患者性激素水平分析:治療前，兩組患者SBG、PRL、LH、FSH、E2、T水平比較差異不顯著(P>0.05)，治療后，兩組患者PRL水平和治療前相比無明顯變化(P>0.05)，SBG、E2、T水平均明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組的SBG、E2、T水平明顯比對照組高(P<0.05)，兩組LH、FSH水平較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組LH水平比較差異不顯著(P>0.05)，觀察組的FSH水平明顯比對照組低P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者性激素水平分析

組別F=12.241,P<0.001治療前 治療后F=4.521,P>0.005治療前 治療后F=6.513,P>0.005治療前 治療后觀察組4.42±0.466.12±0.6551.56±5.2142.16±4.45472.43±43.87350.54±35.98對照組4.45±0.457.48±0.7951.59±5.1835.87±3.76472.43±43.87287.43±23.76組間F=18.663,P<0.001F=21.252,P<0.001F=17.419,P<0.001不同時間點(diǎn)F=27.563,P<0.001F=35.362,P<0.001F=28.532,P<0.001組間·不同時間點(diǎn)F=15.412,P<0.001F=17.469,P<0.001F=14.251,P<0.001

3 討 論

特發(fā)性膜性腎病主要是因?yàn)榛颊卟∫蛏形吹玫酱_切研究的膜性腎病。臨床表現(xiàn)為彌漫性基底膜增厚伴釘突和上皮T免疫復(fù)合物沉積。相關(guān)研究者提出，當(dāng)治療難度增加時，會嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]。目前，在治療特發(fā)性膜性腎病患者時主要有非免疫治療和免疫治療兩種方案，在特發(fā)性膜性腎病患者中經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等均能獲得良好的臨床療效[4]。

在免疫抑制劑藥物方面他克莫司屬于較為新型的一類，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要來自于土壤真菌，免疫抑制作用較為顯著，在腎、肝等器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的治療和干預(yù)中已得到廣泛應(yīng)用。他克莫司對活化T淋巴細(xì)胞核因子去磷酸化能發(fā)揮顯著的抑制作用，導(dǎo)致其難以進(jìn)入細(xì)胞核，阻遏轉(zhuǎn)錄白細(xì)胞介素2等基因，實(shí)現(xiàn)阻礙T淋巴細(xì)胞增生的作用。可見，他克莫司能有效阻礙人體中T細(xì)胞激活、增殖等一系列過程，在激活患者免疫放大反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫循環(huán)方面均發(fā)揮著良好的臨床療效。相關(guān)研究者提出，和環(huán)孢霉素A等傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，他克莫司的臨床療效更為顯著，不良反應(yīng)相對較少[5,6]。

雷公藤多苷能高度的非選擇性阻礙B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞在患者體內(nèi)中的激活進(jìn)程，起著良好的免疫抑制作用。雷公藤在自身免疫疾病、炎癥治療、器官移植排斥反應(yīng)中具有獨(dú)特的效果。相關(guān)研究者提出，在特發(fā)性膜性腎病患者中經(jīng)雷公藤多苷能有效緩解患者復(fù)發(fā)率、改善患者腎功能情況，臨床療效顯著[7]。

本次研究結(jié)果顯示，通過對特發(fā)性膜性腎病患者經(jīng)聯(lián)合治療后，發(fā)現(xiàn)患者的血清白蛋白、24h尿蛋白定量腎功能指標(biāo)得到顯著改善，且改善的效果優(yōu)于他克莫司治療者，究其原因主要是因?yàn)槁?lián)合治療特發(fā)性膜性腎病能通過多靶點(diǎn)、不同流程來阻礙患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞活性，經(jīng)雙管齊下作用發(fā)揮著良好的臨床療效。本次研究中還發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性膜性腎病患者經(jīng)聯(lián)合治療后，F(xiàn)SH水平明顯低于他克莫司治療者，SBG、E2、T水平顯著高于他克莫司治療者，提示聯(lián)合治療特發(fā)性膜性腎病患者能增強(qiáng)激素受體敏感性，同時能減少激素用量，緩解對性腺造成的影響。

尿IgG4能反應(yīng)腎IgG4沉積的無創(chuàng)性情況，同時和特發(fā)性膜性腎病的病情活動存在密切關(guān)聯(lián)性。已有研究者提出特發(fā)性膜性腎病自身抗體起中介作用，補(bǔ)體在器官特異性自身免疫性疾病中起作用，足細(xì)胞上的抗原和抗體結(jié)合形成上皮下原位免疫復(fù)合物，補(bǔ)體激活后產(chǎn)生C5b-9[8]。本次研究結(jié)果顯示，通過對特發(fā)性膜性腎病患者予以聯(lián)合治療后，發(fā)現(xiàn)患者的尿C5b-9、IgG4的降低程度明顯優(yōu)于使用他克莫司治療的患者，顯示出聯(lián)合雷公藤多苷可更加有效的抑制C5b-9的產(chǎn)生，緩解足細(xì)胞的受損程度。

總之，特發(fā)性膜性腎病患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷，能有效降低患者尿C5b-9、IgG4水平，對性激素水平的影響較小，臨床療效良好。