低劑量與高劑量枸櫞酸咖啡因對原發性呼吸暫停早產兒呼吸暫停次數相關不良反應事件和臨床結局的影響

劉志華， 史莉莉， 岳金超， 魏朝霞， 張丙金， 焦海妹

(1.勝利油田中心醫院兒科一病區， 山東 東營 257000 2.山東省東營區人民醫院外五科， 山東 東營 257000)

呼吸暫停是早產兒常見臨床表現之一。早產兒原發性呼吸暫停發生率為20%～30%，胎齡越小、體質量越低其發生率越高。胎齡34～35周的早產兒呼吸暫停發生率為7%，極低出生體質量兒可達50%，出生質量<1 000 g的早產兒發生率為84%[1]。在早產兒呼吸暫停的治療中，咖啡因具有良好的臨床效果，但在實際工作中用藥劑量尚未標準化[2]。本研究探討了低劑量與高劑量枸櫞酸咖啡因對原發性呼吸暫停早產兒呼吸暫停次數、相關不良反應事件和臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:研究對象選取我院2017年1月到2018年12月收治的128例原發性呼吸暫停患兒，采用前瞻性隨機數字表法分為兩組，每組各64例患兒。其中，對照組中，男35例，女29例，出生體重為(1237.35±335.26)g，胎齡為(29.78±2.21)周；觀察組中，男34例，女30例，出生體重為(1238.21±331.27)g，胎齡為(29.65±2.36)周。兩組患兒的臨床資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)。診斷標準[3]:呼吸停止時間<20s或早產兒呼吸暫停時間>20s，但出現肌張力低下、青紫和血氧飽和度降低(<90%)或伴有心率<100次/min。

1.2治療方法:對照組:采用枸櫞酸咖啡因(山西國潤制藥有限公司，國藥準字H20183092)治療，20mg/kg為首劑劑量，5mg/kg為24h后的維持量，靜脈注射，每日1次，停藥時間為呼吸暫停停止7d后。觀察組:20mg/kg為首劑劑量，15mg/kg為24h后的維持量，靜脈注射，每日1次，停藥時間同對照組。

1.3觀察指標:比較和記錄兩組患兒治療有效率、不良反應事件和臨床結局。

1.4療效評價:①有效:咖啡因治療起始后48h內，呼吸節律無顯著異常，撤機成功且呼吸暫停<3次/d。②撤機成功:咖啡因治療期間無需使用呼吸中樞興奮藥物或機械通氣或咖啡因治療起始后48h內撤機[4]。③呼吸暫停:呼吸停止時間<20s或呼吸暫停時間>20s，但出現肌張力低下、青紫和血氧飽和度降低(<90%)或伴有心率<100次/min[5]。

1.5不良反應事件:包括喂養困難、心動過速(心率>180次/min)、煩躁不安、高血糖(>7mmoL/L)、高血壓(高于同年齡、同性別第95百分位)、消化紊亂及電解質紊亂等。

1.6臨床結局:包括院內死亡、慢性肺病(又稱支氣管肺發育不良，診斷標準:生后28d仍需用氧)及其他并發癥(早產兒視網膜病變、肺出血、腦室內出血等)和患兒的住院時間。

2 結 果

2.1兩組患兒的治療效果比較:觀察組的撤機成功率和治療有效率明顯高于對照組，呼吸暫停次數明顯少于對照組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。兩組的給氧治療天數和機械通氣天數相比，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的治療效果比較

2.2兩組患兒的不良反應事件比較:兩組患兒的不良反應事件比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的不良反應事件比較n(%)

2.3兩組患兒的臨床結局比較:兩組患兒的臨床結局比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的臨床結局比較

3 討 論

目前，臨床上采用枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的所用劑量尚未標準化[6]。有研究表明[7]，由5mg/kg提高至20mg/kg的枸櫞酸咖啡因的每日維持劑量，對患者的耐受情況未產生影響。王玉等[8]研究顯示，原發性呼吸暫停的早產兒使用低劑量(首劑量20mg/kg，每日維持10mg/kg)枸櫞酸咖啡因，與使用高劑量(首劑量40mg/kg，每日維持20mg/kg)枸櫞酸咖啡因相比，發生不良反應(如心動過速等)的概率降低。申新田等[9]的研究顯示，最高至30mg/kg的枸櫞酸咖啡因的每日維持劑量，對早產兒呼吸暫停的治療依然安全，將50mg/kg作為枸櫞酸咖啡因的首劑量，相比于低首劑量，前者所獲得的短期療效更好。早產兒原發性呼吸暫停引起的心動過緩及低氧血癥可增加神經系統發育異常、腦積水及腦室內出血的危險。以上資料顯示，較高的枸櫞酸咖啡因劑量可增加不良反應的發生，其治療劑量安全范圍較大，雖然高劑量可降低呼吸暫停發生率，但其負面影響不容忽視。因此，選擇合適的枸櫞酸咖啡因劑量對早產兒呼吸暫停的治療十分關鍵。

據報道，本研究折中選取高劑量與低劑量枸櫞酸咖啡因進行比較，以研究枸櫞酸咖啡因的理想劑量，既能減少不良反應發生又能獲得更好療效[10]。觀察組為高劑量組，其首劑量與對照組即低劑量組相同，均為20mg/kg。本院常用枸櫞酸咖啡因劑量為對照組所用的低劑量，5mg/kg為24h后的維持量，觀察組的15mg/kg為24h后的維持量。本研究結果顯示，觀察組的撤機成功率和治療有效率明顯高于對照組，呼吸暫停次數明顯少于對照組，差異均具有統計學意義，結果說明，相比于低劑量的枸櫞酸咖啡因每日維持量，高劑量獲得的效果更好。但本研究中，兩組的給氧治療天數和機械通氣天數相比，差異均無統計學意義，與何苑棉[11]的研究結果不一致，可能與其使用的高維持劑量為20mg/kg有關。本研究結果還顯示，兩組患兒的不良反應事件(喂養困難、心動過速、高血糖、煩躁不安、消化紊亂、高血壓、電解質紊亂)比較，差異無統計學意義。而薛穎[12]的報道顯示，與低劑量組患兒相比，高劑量組顯著提高心動過速發生率。本研究的研究結果表明，本研究中所采用的高劑量枸櫞酸咖啡因不會導致患兒發生更多的不良反應。本研究中，兩組患兒的臨床結局(慢性肺病、死亡、其他并發癥)和住院天數比較，差異無統計學意義。這一研究結果提示，本研究所使用的高劑量枸櫞酸咖啡因不會對患兒的臨床結局造成影響。

綜上所述，將20mg/kg為首劑劑量，15mg/kg為24h后的維持量作為枸櫞酸咖啡因治療原發性呼吸暫停的早產兒的使用劑量，不會引起更多的不良反應發生，且療效可靠，值得在臨床上進行應用推廣。