球蛋白對(duì)難治性癲癇患兒免疫球蛋白和T細(xì)胞亞群的影響

王雪君, 史曉玲, 韓玉娟

(青海省婦女兒童醫(yī)院質(zhì)控科, 青海 西寧 810007)

難治性癲癇(IE，Intractable Epilepsy)是沒(méi)有完全明確發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是腦部神經(jīng)元異常突發(fā)性放電導(dǎo)致的短暫性神經(jīng)功能障礙性疾病。而難治性癲癇在癲癇患兒中所占的比例約為20%，大多沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的占位性或者神經(jīng)性疾病，由于不存在特異性治療方案，而病情很難穩(wěn)定控制[1]。而在近年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患兒由于本身機(jī)體障礙或者長(zhǎng)期藥物治療等原因，免疫功能存在較為明顯的障礙，而改善機(jī)體免疫功能水平對(duì)于臨床治療則有無(wú)法忽視的作用[2]。本次研究選擇免疫球蛋白作為研究目標(biāo)藥物，對(duì)難治性癲癇患兒的療效以及血清免疫指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)進(jìn)行分析，探討免疫球蛋白對(duì)難治性癲癇的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料:研究選取范圍為我院住院治療的難治性癲癇患兒，入院時(shí)間范圍為2017年3月至2019年2月。入組標(biāo)準(zhǔn):①入組患兒均需符合2006年《國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診療指南》中難治性癲癇的相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)MRI或者顱腦CT影像學(xué)診斷明確不存在其他神經(jīng)性病變或者良惡性腫瘤；②患兒年齡4～13歲；③入院治療前1個(gè)月內(nèi)沒(méi)有選擇癲癇抑制類藥物治療；④所有病例均上報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①心、腎、肝等重要內(nèi)臟器官存在嚴(yán)重性功能病變的患兒；②合并其他感染性疾病的患兒；③合并遺傳代謝性疾病的患兒；④合并免疫功能缺陷、腎病綜合征、哮喘等對(duì)免疫系統(tǒng)功能有明顯影響的疾病患兒。共篩選入組的患兒90例，以簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法將患兒平均分為兩組，研究組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上選擇免疫球蛋白治療，對(duì)照組患兒選擇常規(guī)治療。研究組45例患兒中，男24例，女21例，年齡5～11歲，平均(6.73±2.65)歲，病程3～19個(gè)月，平均(6.51±1.34)個(gè)月。對(duì)照組45例患兒中，男23例，女22例，年齡5～12歲，平均(6.81±1.59)歲，病程3～17個(gè)月，平均(6.39±3.34)個(gè)月。兩組患兒的性別、年齡、病程等一般資料組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，符合臨床研究的均衡性要求。

1.2治療方法:兩組患兒入院后均進(jìn)行常規(guī)抑制癲癇藥物治療，治療方案為:拉莫三嗪(生產(chǎn)企業(yè)為三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596，規(guī)格為每片25mg)口服，每日1次，起始劑量為每日10mg，每7天劑量增加10mg，最高劑量為每天50mg，持續(xù)給藥3個(gè)月；左乙拉西坦(生產(chǎn)企業(yè)為浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20143178，規(guī)格為每片0.5g)口服，每日2次，初始劑量為每天每千克體重10mg，每7～14d增加，最高劑量為每天每千克體重60mg。研究組患兒在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用免疫球蛋白(生產(chǎn)廠家為上海新興醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字S20023039，規(guī)格為每瓶300mg)治療，靜脈注射，劑量為每日每千克體重400mg，持續(xù)治療5d后每2周給藥1次，持續(xù)治療10周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3觀察指標(biāo):在兩組患兒入組時(shí)以及療程結(jié)束后抽取外周空腹靜脈血，選擇免疫比濁法檢測(cè)血液指標(biāo)中的免疫球蛋白指標(biāo)，包括IgA、IgG、IgM；選擇流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.4臨床療效標(biāo)準(zhǔn):以相關(guān)文獻(xiàn)為依據(jù)制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，將標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)。治愈為治療結(jié)束后癲癇癥狀未發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；顯效為治療后患兒癲癇癥狀發(fā)作次數(shù)顯著減少，超過(guò)75%；有效為治療后患兒癲癇癥狀發(fā)作次數(shù)有所減少，減少次數(shù)在50%～75%之間；無(wú)效為治療后患兒癲癇癥狀發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯改變甚至增加，減少次數(shù)不足25%。總有效為治愈、顯效與有效之和。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒治療后的臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果比較:研究組患兒療程結(jié)束后的治愈率與總有效率相比對(duì)照組明顯提高(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療后的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較n(%)

2.2兩組患兒治療前后的免疫球蛋白指標(biāo)比較:兩組患兒治療前的血清IgA、IgG、IgM水平不存在明顯差異(P>0.05),研究組患兒治療后血清IgA、IgG相比對(duì)照組以及治療前明顯減少(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較:兩組患兒治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)不存在明顯差異(P>0.05),研究組患兒治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+相比對(duì)照組以及治療前明顯升高(P<0.05)，CD8+相比對(duì)照組以及治療前明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患兒治療前后的血清免疫球蛋白指標(biāo)比較

表3 兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

組別例數(shù)CD8+治療前 治療后 t PCD4+治療前 治療后 t P研究組450.38±0.110.26±0.144.5210.0000.93±0.261.72±0.3013.3490.000對(duì)照組450.39±0.130.36±0.111.1820.2400.94±0.270.94±0.290.0001.000t0.3943.7680.17912.540P0.6950.0000.8580.000

3 討 論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中較為多發(fā)的綜合征，而難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全明確。而主流觀點(diǎn)認(rèn)為，癲癇發(fā)作與患者腦部神經(jīng)元異常放電有不可分割的密切關(guān)系。腦神經(jīng)元的異放電狀態(tài)會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)短暫的突然性失常，反映到機(jī)體則表現(xiàn)為癲癇癥狀。由于兒童的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)還沒(méi)有完全發(fā)育，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能性相比成人更高。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果證實(shí)，癲癇患者中發(fā)病時(shí)期為兒童成長(zhǎng)時(shí)期的比例接近75%[5]。而癲癇癥狀沒(méi)有得到及時(shí)的控制，在長(zhǎng)期不斷反復(fù)的情況下，患兒的腦組織會(huì)出現(xiàn)功能性障礙，逐漸發(fā)展為神經(jīng)功能衰退、失調(diào)，甚至出現(xiàn)軀體癥狀性殘疾等，患兒自身健康受到嚴(yán)重影響的同時(shí)，也為家庭以及社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)，在癲癇臨床治療不斷取得進(jìn)步的支持下，免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)存在的密切的關(guān)系，逐漸成為臨床研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題。癲癇屬于神經(jīng)系統(tǒng)功能性疾病，大多患者都存在免疫系統(tǒng)紊亂的問(wèn)題。而主流的研究觀點(diǎn)認(rèn)為，癲癇疾病的發(fā)生以及進(jìn)展過(guò)程中，神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要性不可忽視，而神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)存在雙向調(diào)節(jié)的影響[6]。免疫球蛋白是由B淋巴細(xì)胞生成的機(jī)體免疫系統(tǒng)重要成分，能夠通過(guò)結(jié)合特異性抗原以及排除外源性抗原的方式起到保護(hù)免疫功能的作用。IgA、IgG、IgM是免疫球蛋白中在臨床中最為常見(jiàn)的類型，其中IgA與IgG的表達(dá)情況能夠較為準(zhǔn)確的反映免疫系統(tǒng)的能力水平。有研究證實(shí)，癲癇患兒血清中的IgA、IgG、IgM指標(biāo)均相比正常健康兒童較低，表明癲癇患兒的免疫系統(tǒng)處在紊亂的狀態(tài)，而免疫功能的水平較低[7]。而T細(xì)胞亞群中，主要的細(xì)胞包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，而其中CD3+是全血成熟T淋巴細(xì)胞，CD4+是誘導(dǎo)或者輔助T淋巴細(xì)胞，CD8+具有明顯的細(xì)胞毒性功能、能夠殺傷對(duì)應(yīng)靶細(xì)胞，而機(jī)體存在免疫功能低下的情況時(shí)CD4+/CD8+的比值較低，可以說(shuō)CD4+/CD8+比值平衡是免疫系統(tǒng)平衡的重要因素[8]。

本次臨床研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)藥物治療方案中加入人免疫球蛋白注射，難治性癲癇患兒的發(fā)作頻次會(huì)明顯減少，以此為基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)的臨床治療有效性明顯高于常規(guī)治療。表明為難治性癲癇患兒補(bǔ)充免疫球蛋白可以有效改善機(jī)體免疫功能，減少癲癇癥狀的發(fā)作，對(duì)患兒康復(fù)有重要的積極作用，與盧曉琴的臨床研究結(jié)果一致[9]。而在血清免疫球蛋白指標(biāo)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，加入免疫球蛋白治療后的難治性癲癇患兒的IgA、IgG明顯升高，而常規(guī)治療的患兒則沒(méi)有明顯改善。表明補(bǔ)充免疫球蛋白可以有效調(diào)節(jié)患兒機(jī)體的免疫系統(tǒng)平衡，糾正免疫功能紊亂的不良狀態(tài)。同時(shí)在T淋巴細(xì)胞亞群的測(cè)定結(jié)果中顯示，免疫球蛋白治療后，患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+相明顯升高，而CD8+則明顯降低，表明免疫球蛋白藥物治療對(duì)于難治性癲癇患兒的免疫機(jī)制調(diào)節(jié)有良好的作用，與高陽(yáng)等的研究結(jié)果相近[10]。推測(cè)免疫球蛋白抑制癲癇疾病以及改善免疫功能的主要機(jī)制為:①能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子以及體液因子的方式，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能以及放電；②調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答以及海馬區(qū)Ⅲ-2R表達(dá)；③以IL-2的途徑保持免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)平衡。通過(guò)這些方式，免疫球蛋白能夠有效降低后者抑制患兒腦部的免疫反應(yīng)水平。

綜上所述，免疫球蛋白加入抑制癲癇藥物治療方案，能夠有效減少癲癇癥狀的發(fā)作次數(shù)，改善血清中的IgA、IgG等免疫球蛋白表達(dá)，同時(shí)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，提高機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，提升臨床治療效果，可以在臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要的積極作用。