含培美曲塞聯(lián)合方案治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的療效

尹美鳳,張旭東,馬咪靜,王 欣,胡俊霞,吳少璇,楊萬秋,王進隆,薛伍君,朱利楠,牛松濤,丁夢杰,董 萌,吳晶晶,張明智,陳清江

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤科 河南新鄉(xiāng) 453003

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種原發(fā)于大腦、腦膜、脊髓、眼球且無系統(tǒng)累積證據(jù)的淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，病理類型以B細胞型為主。初治患者的一線方案仍為大劑量氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)方案，但因骨髓抑制和黏膜損傷等不良反應(yīng)較重，臨床應(yīng)用受到限制[1-7]；而對于復(fù)發(fā)難治患者，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，PCNSL整體治療療效和預(yù)后較差。近年來，新一代葉酸拮抗劑培美曲塞(pemetrexed,PEM)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤顯示出較好的安全性，但因總體研究樣本較少，其療效及安全性仍需進一步驗證。我們對應(yīng)用含PEM聯(lián)合方案治療的7例PCNSL復(fù)發(fā)及9例初治患者的臨床資料進行回顧，分析該治療方案的安全性和有效性，探索具有更好耐受性和臨床療效的PCNSL治療手段。

1 臨床資料

1.1病例來源以2016年3月至2018年10月我院收治的16例PCNSL患者為研究對象，其中女9例，男7例，年齡16～73歲。16例患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實為彌漫大B細胞淋巴瘤，均無免疫系統(tǒng)相關(guān)病史，HIV檢測陰性。7例患者明確診斷后均已接受一線方案化療，經(jīng)影像學(xué)檢查證實腫瘤復(fù)發(fā)。另9例(該部分患者數(shù)據(jù)來自我中心臨床試驗，注冊號為NCT01960192)為初治患者，明確診斷后采用含PEM聯(lián)合方案治療。患者化療前均已簽署知情同意書?；颊呋拘畔⒁姳?。

1.2臨床表現(xiàn)16例患者中，7例首發(fā)癥狀為顱內(nèi)壓增高(頭痛、惡心、嘔吐)，4例表現(xiàn)為頭暈、記憶力下降，2例表現(xiàn)為病灶占位引起的局灶性神經(jīng)癥狀(行走不穩(wěn)、肢體無力)，2例表現(xiàn)為流涎、言語不清，1例突發(fā)意識障礙伴抽搐。

1.3化療方案含PEM聯(lián)合方案共3種。第1種：PEM 600 mg/m2靜脈滴注，第1天；伊達比星(IDA)10 mg靜脈滴注，第1～2天；地塞米松(DXM)40 mg靜脈滴注，第1～5天。第2種：PEM 600 mg/m2靜脈滴注，第1天；福莫司汀(FTM)100 mg/m2靜脈滴注，第1天；DXM 40 mg靜脈滴注，第1～5天。第3種：PEM 600 mg/m2靜脈滴注，第1天；替莫唑胺(TMZ)150 mg/m2口服，第1～5天；DXM 40 mg靜脈滴注，第1～5天。化療前給予甘露醇快速靜脈滴注。

復(fù)發(fā)難治患者一線方案有兩種。MA方案:MTX 3.5 g/m2靜脈滴注，第1天；阿糖胞苷(Ara-c)1 g/m2靜脈滴注，第2～3天，2次/d，間隔12 h。(FTM+TMZ+DXM)方案：FTM 100 mg/m2靜脈滴注，第1天；TMZ 150 mg/m2口服,第1～5天；DXM 40 mg靜脈滴注，第1～5天。

初治患者均應(yīng)用第二種含PEM聯(lián)合方案治療。

1.4療效及不良反應(yīng)評價采用門診病歷、住院病歷及電話隨訪。隨訪截止時間2018年10月31日。從確診至患者死亡或末次隨訪間為總生存(OS)時間。從開始接受含PEM聯(lián)合方案治療至疾病進展、死亡時間或末次隨訪時間為無疾病進展(PFS)時間。采用2005年國際淋巴瘤協(xié)作組制訂的PCNSL治療評價標(biāo)準(zhǔn)[8]判定療效，即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD)。不良反應(yīng)依照美國國立癌癥研究所(NCI)CTCAE4.0.3版判定，分為0～5級。

1.5治療結(jié)果7例復(fù)發(fā)難治患者中，1例死亡，6例生存，無失訪；患者均完成至少2個周期的化療；3例PR，3例SD，1例PD。9例初治患者均完成至少4個周期的化療，全部生存，無失訪；1例CR，4例PR,3例SD，1例PD。

7例首發(fā)癥狀為顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)的患者，治療后頭痛、惡心、嘔吐癥狀完全消失。4例頭暈、記憶力下降者為一過性，治療后頭暈完全消失，記憶力基本恢復(fù)正常。行走不穩(wěn)、肢體無力患者癥狀明顯緩解。2例流涎、言語不清者，1例完全緩解，1例無明顯改善并伴隨精神癥狀。1例突發(fā)意識障礙伴抽搐患者治療后癥狀完全消失。

患者基本信息及治療轉(zhuǎn)歸情況見表1、2。

1.6不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，白細胞減少7例(3級及3級以上5例)、血小板減少5例(3級及3級以上4例)、貧血10例(3級及3級以上5例)，但無因骨髓抑制嚴(yán)重而停藥者。其他常見不良反應(yīng)有藥物性肝損傷(5例)、便秘(3例)、惡心嘔吐(2例)，均為1級，給予對癥治療后均較快緩解。心臟毒性(1例)少見。

表1 復(fù)發(fā)難治PCNSL患者基本信息及治療轉(zhuǎn)歸情況

表2 初治PCNSL患者基本信息及治療轉(zhuǎn)歸情況

2 討論

PCNSL在臨床上較罕見，占所有顱內(nèi)淋巴瘤的2%～4%，占所有非霍奇金淋巴瘤的4%～6%，發(fā)病率在老年患者中呈逐年上升趨勢[9-10]。病理類型以彌漫大B細胞型為主，癥狀不典型，以顱內(nèi)壓增高引起的頭痛、惡心、嘔吐為主，疾病進展迅速，整體預(yù)后不良[11]。

PCNSL對化療反應(yīng)敏感，但血腦屏障的存在使許多藥物在腦組織內(nèi)達不到有效濃度，化療效果并不理想。目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以大劑量MTX為主的聯(lián)合化療，其中最常用的是MA方案[12-13]。但該方案需要進行水化、堿化及應(yīng)用葉酸解毒劑和血藥濃度監(jiān)測，過程繁瑣，對患者的依從性要求較高[14]。年老、意識障礙患者不能配合口腔黏膜護理、大量水化等步驟，難以完成該化療方案。由于老年患者重要臟器、骨髓儲備功能下降，對化療的耐受性、反應(yīng)性均差，MA方案甚至?xí)?dǎo)致死亡[1,14]。復(fù)發(fā)難治PCNSL尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管大劑量MTX、TMZ聯(lián)合利妥昔單抗、自體干細胞移植等[1-7]具有一定療效，多數(shù)復(fù)發(fā)難治PCNSL患者仍在短期內(nèi)因疾病進展死亡。

PEM是一種作用于葉酸代謝過程中多靶點的抗腫瘤藥物，能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制核苷酸的合成。PEM與MTX同為葉酸拮抗藥，結(jié)構(gòu)類似，但作用靶點更多，應(yīng)用更加簡單，無需大劑量水化、堿化和解毒。既往多個研究表明，PEM對PCNSL具有治療活性和較好的安全性。Raizer等[6]首次嘗試應(yīng)用大劑量PEM單藥(900 mg/m2，每3周1次，6個療程)治療11例復(fù)發(fā)難治PCNSL，總有效(CR+PR)6例,疾病控制(CR+PR+SD)10例。Zhang等[15]應(yīng)用大劑量PEM單藥(大部分劑量為900 mg/m2)治療18例PCNSL，總有效17例，11例CR。王勇等[16]應(yīng)用PEM單藥(900 mg/m2)治療7例復(fù)發(fā)PCNSL，2例達到CR，3例達到PR，2例PD。與大劑量MTX方案相比，含PEM聯(lián)合方案應(yīng)用于老年P(guān)CNSL患者可能取得更好的療效[7，17]。

本研究中9例初治PCNSL患者應(yīng)用含PEM聯(lián)合方案的原因有高齡、臟器功能儲備下降、意識障礙不能配合黏膜保護等相關(guān)護理操作；治療后8例疾病控制，患者治療期間一般情況好，有較好的長期預(yù)后可能，需進一步隨訪。7例復(fù)發(fā)難治PCNSL患者也獲得了較好的疾病控制及生存期。

PEM應(yīng)用安全性方面，本組患者的耐受性較好，消化道反應(yīng)、藥物性肝損傷較少見且均為1級，化療結(jié)束后即好轉(zhuǎn)；未發(fā)生神經(jīng)毒性、治療相關(guān)死亡等事件。最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，但無因嚴(yán)重骨髓移植而停藥者。既往研究[6]中，骨髓抑制比較重(重度貧血3/11例、重度白細胞減少4/11例、重度血小板減少5/11例)，考慮與PEM用量超出一般(500 mg/m2)劑量、前期化療導(dǎo)致骨髓儲備能力下降有關(guān)，建議謹慎應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量或更低劑量。本組PEM劑量選擇了600 mg/m2。本組7例復(fù)發(fā)難治PCNSL患者的骨髓抑制較重，考慮與前期用藥史導(dǎo)致的骨髓儲備能力下降有關(guān)。更安全、有效的用藥劑量選擇需要通過大規(guī)模前瞻性研究來明確。

綜上所述，含PEM聯(lián)合方案對PCNSL患者尤其對于老年、復(fù)發(fā)難治PCNSL患者是一個可行的選擇，安全性、耐受性及短期療效均較好，并且有長期良好預(yù)后的可能。本組資料患者數(shù)較少，該方案對PCNSL的更詳細的治療評價還需要大樣本前瞻性隨機對照研究驗證。