低劑量地西他濱聯合低劑量化療治療骨髓增生異常綜合征伴原始細胞過多的臨床療效

李夢琳，王樹娟，王 沖，王偉瓊，孫 慧，孫 玲，姜中興，劉延方

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，其伴原始細胞過多的亞型(MDS with excess blasts, MDS-EB)具有向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)轉化的高風險，預后差，生存時間短[1-2]。目前認為異基因造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是治愈MDS-EB的唯一方法[1，3]。去甲基化藥物如地西他濱(decitabine, DAC)或阿扎胞苷能夠延長部分患者生存期，既往報道[4-6]常規劑量DAC(20 mg·m-2·d-1)治療MDS的完全緩解率低，達到完全緩解(complete remission, CR)需要3～4個療程，骨髓抑制毒性嚴重，限制了該藥的廣泛應用。國產DAC的可及性為臨床探討不同劑量，尤其是低劑量DAC聯合低劑量化療治療MDS-EB提供了可能。本研究分析了低劑量(≤15 mg·m-2·d-1)DAC單藥或聯合低劑量化療方案治療MDS-EB的臨床療效及不良反應等，旨在為臨床安全應用DAC治療不適合行HSCT的MDS-EB患者提供依據。

1 對象與方法

1.1研究對象收集鄭州大學第一附屬醫院2016年4月至2018年12月初診且接受低劑量DAC治療的MDS-EB患者88例。納入標準：①入院后均予血常規、血生化、骨髓細胞學、免疫表型等實驗室檢查，按WHO(2016)分型標準可明確診斷為MDS-EB(原始粒細胞>5%)。②接受低劑量DAC治療至少1個療程，并能對其療效和不良反應進行評價。③均未行HSCT。所有患者均按MDS國際預后積分系統(international prognostic staging system, IPSS)進行預后分層[1]。

1.2治療方案88例患者根據治療方案不同分為2組。單藥組(n=34)：DAC 5～7 mg·m-2·d-1持續應用10 d，或15 mg·m-2·d-1持續5 d，靜脈滴注，28 d為一個療程。DAC聯合低劑量化療方案組(聯合組,n=54)：如DAC+CAG方案中DAC用法及用量同單藥組；阿克拉霉素20 mg,第1、3、5天靜脈滴注；阿糖胞苷10 mg/m2，12 h 1次，第1～7天靜脈滴注；粒細胞集落刺激因子300 μg/d，第1～7天皮下注射。DAC+MA方案中DAC用法及用量同單藥組；米托蒽醌 10 mg/m2，第1～7天靜脈滴注；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7天靜脈滴注。28天為一個療程。如果患者出現嚴重不良反應(如3級以上感染及骨髓抑制)，根據情況適當延遲下一療程的治療。化療過程中每2 d監測患者體溫一次，定期監測血常規及生化指標等，必要時輸注成分血支持治療(當血紅蛋白<60 g/L時，輸注懸浮紅細胞；血小板計數<30×109個/L，輸注機采血小板)，出現發熱等感染表現時，予抗感染等治療，直至骨髓及外周血指標恢復正常。

1.3臨床療效及不良反應評價依據骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)[1，7]判定療效。總體反應率(overall response rate, ORR)為CR、部分緩解(partial remission, PR)、骨髓完全緩解(marrow complete remission, mCR)、血液學改善(hematopoietic improvement, HI)例數之和與總例數的比值。本研究以患者治療期間達到的最佳療效來進行療效分析。不良反應分級根據美國國立腫瘤研究所常見毒性標準(Version 4.0)進行判定，其中血細胞減少按照每個療程化療期間及化療結束后細胞最低水平進行分級。

1.4隨訪隨訪時間從疾病確診之日起至2018年12月31日止。隨訪資料來源于患者的門診、住院病歷資料及電話隨訪記錄。總生存(overall survival, OS)時間定義為確診至隨訪截止日期或患者死亡日期。無進展生存(progression free survival, PFS)時間定義為從治療開始至疾病進展、復發或患者死亡的時間。

1.5統計學處理用SPSS 21.0處理數據。2組患者臨床特征及療效的比較采用秩和檢驗或χ2檢驗，不良反應發生情況的比較采用秩和檢驗,生存分析采用Kaplan-Meier法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.12組臨床特征的比較聯合組MDS-EB-Ⅱ型患者比例及IPSS中危-2+高危患者比例均高于單藥組，2組患者的年齡、性別、治療前血象及化療療程數差異無統計學意義(表1)。

表1 2組患者臨床特征分析

2.22組療效比較2組均無PR病例。單藥組CR 7例，mCR 11例，HI 4例，治療失敗12例，聯合組分別為26、26、0、2例，聯合組總體療效優于單藥組(χ2=4.100，P<0.001)。聯合組ORR為96.3%(52/54)，高于單藥組[64.7%(22/34)](χ2=13.049，P<0.001)；CR率為48.1%(26/54)，亦高于單藥組[20.6%(7/34)](χ2=6.761，P=0.009)。

2.32組不良反應比較88例患者均出現了不同程度的骨髓抑制和感染。其中，聯合組中性粒細胞減少較單藥組嚴重，其他指標2組間差異均無統計學意義(表2)，經對癥治療后均好轉。

表2 2組不良反應比較 例

2.4生存分析兩組患者PFS生存曲線差異無統計學意義(χ2=2.532，P=0.112)，OS生存曲線差異有統計學意義(χ2=5.081，P=0.024)(圖1)，聯合組預后好于單藥組。

單藥組隨訪期間有11例患者死亡，其中4例死于嚴重感染，1例死于急性心肌梗死，余6例死于院外(具體死因不詳)；聯合組有9例死亡，4例死于嚴重感染，1例死于顱內出血，余4例死于院外(具體死因不詳)。

圖1 單藥組與聯合組PFS(左)和OS(右)生存曲線

3 討論

WHO(2016)血液腫瘤分型將MDS-EB按骨髓原始細胞占有核細胞比例的不同分為MDS-EB-Ⅰ、MDS-EB-Ⅱ。研究[1，3]表明，25%MDS-EB-Ⅰ和55%MDS-EB-Ⅱ患者在治療第1年進展為AML，目前沒有一種藥物能夠將其治愈，HSCT是唯一的方法。但MDS患者一般以中老年人居多，因年齡偏高、免疫力低下、臟器功能不全等因素，難以承受異基因HSCT[1，8]。近幾年，隨著表觀遺傳學的不斷進展，研究[9]發現DNA甲基化異常與MDS的發生發展存在密切關聯，同時由于甲基化過程的可逆性，去甲基化成為治療MDS的一種新方式。DAC作為一種去甲基化藥物，為當前治療MDS的常用藥物，既往研究多為單藥應用，劑量偏大，雖可改善患者生活質量，延長患者生存期，但因毒副反應嚴重，限制了其廣泛應用[3-4]。

近年來研究[4，10]發現，DAC單藥治療MDS-EB的ORR較低(38.9%～67.9%)。故國內外許多研究[10-12]將DAC與其他治療方案聯合應用治療MDS，比如組蛋白去乙酰化酶抑制劑、蛋白激酶、參與細胞代謝酶藥物、免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1)等。國內有研究[11]采用DAC聯合低劑量IA方案治療MDS-EB，1～2個療程后ORR為100%，CR率為21.1%，中位PFS為10個月，優于單用DAC治療(ORR為38.9%，中位PFS為6個月)。還有研究[5-6]將DAC聯合CAG方案或HAG方案，治療效果亦優于單用DAC。上述研究應用的DAC劑量均偏高，故其骨髓抑制毒性較大。隨著國產DAC的上市，每支10 mg的劑型使得探討低劑量DAC治療MDS成為可能。

本研究回顧性分析了接受低劑量DAC或低劑量DAC聯合低劑量化療治療的88例MDS-EB患者的資料，單藥組ORR為64.7%，CR率為20.6%，聯合組ORR為96.3%，CR率為48.1%，且聯合組預后較單藥組明顯改善，與既往研究[4-6，10-11]中較大劑量DAC的療效相近。此外，聯合組中MDS-EB-Ⅱ型患者所占比例高，且聯合組預后相對高危者比例高于單藥組，研究[4，13]發現此二者是MDS-EB預后的獨立危險因素。本研究顯示低劑量DAC單藥或其聯合其他方案化療后主要不良反應為骨髓抑制及繼發感染，非血液學不良反應發生率低，與既往報道[4-6,11-12，14-16]類似；此外，與單藥組相比，聯合組化療后中性粒細胞減少較嚴重，但經對癥處理可恢復。

綜上所述，低劑量DAC聯合低劑量化療治療MDS-EB比單用低劑量DAC總體療效更佳，緩解率高，生存時間延長，對身體狀況差且不適合行HSCT的MDS-EB患者更有應用價值。但本研究為單中心回顧性分析，存在著病例數相對較少，隨訪時間相對較短，且部分病例資料完整性欠佳等不足，需要前瞻性多中心研究進一步明確該方案的療效。