術(shù)前低分子肝素鈣治療在缺血性煙霧病血運(yùn)重建術(shù)中的作用

高育源,何秉征,曹 磊,王晨潮,王 敬,李紅偉,楊 波

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種病因不明、以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部原發(fā)性、慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特點(diǎn)，并繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管病。這種特殊的腦血管疾病可在大腦基底部形成一些由側(cè)支通路構(gòu)成的異常網(wǎng)狀血管，來代償原發(fā)病導(dǎo)致的腦缺血[1]。通過外科手術(shù)重建血運(yùn)來增加缺血區(qū)腦組織的灌注是治療缺血性MMD的主要方法，可顯著降低未來卒中的風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而，血運(yùn)重建具有較高的圍手術(shù)期卒中事件發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[3-4]。雖然抗血小板藥物對(duì)降低血運(yùn)重建圍手術(shù)期缺血性卒中有一定的療效，但可能會(huì)增加術(shù)中止血困難及術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。為了減少圍手術(shù)期腦梗死及腦出血的發(fā)生，目前在臨床上一般術(shù)前停用抗血小板藥物7～10 d，改用低分子肝素鈣進(jìn)行術(shù)前預(yù)處理；但低分子肝素鈣能否降低圍手術(shù)期腦梗死和短暫性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)以及減少術(shù)后顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥尚不明確。為此，本研究回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2018年12月收治的MMD患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，從而為MMD術(shù)前低分子肝素鈣的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)數(shù)字減影血管造影確診的MMD患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2012年日本MMD指南[6]。②能夠配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>60歲，患有明確的基礎(chǔ)疾病(動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、顱內(nèi)新生物、唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、顱腦放療后等)。②出血性MMD患者和術(shù)后失訪患者。③間接搭橋手術(shù)的MMD患者。選取2015年1月至2018年12月實(shí)施單側(cè)顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈皮層吻合術(shù)+腦-硬腦膜-顳淺動(dòng)脈貼敷術(shù)(STA-MCA+EDAS)的115例缺血性MMD患者，其中雙側(cè)MMD 79例(首次手術(shù)以主要癥狀側(cè)或腦灌注低下側(cè)為主)，單側(cè)MMD 36例。所有患者術(shù)前均有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，首發(fā)癥狀主要以缺血性腦梗死及反復(fù)發(fā)作性TIA為主。

1.2治療方法所有患者術(shù)前1周停用抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)，按是否使用低分子肝素鈣分成治療組和對(duì)照組。治療組(80例)給予低分子肝素鈣針(萬脈舒，4 100 IU，河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20063910)，1次/d，連續(xù)皮下注射治療7 d，手術(shù)當(dāng)天停用。對(duì)照組(35例)則不給予低分子肝素鈣針治療。兩組患者其他圍手術(shù)期管理相同。全部患者的聯(lián)合血運(yùn)重建手術(shù)由我院同一名神經(jīng)外科醫(yī)師完成。所有研究對(duì)象及家屬對(duì)該研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.3手術(shù)方式及步驟115例患者均行單側(cè)單根血管搭橋術(shù)，在全麻下進(jìn)行顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈皮層支吻合術(shù)+STA-MCA+EDAS，搭橋115次，有效115例(搭橋血管115根)。手術(shù)步驟如下：患者取仰臥側(cè)頭位, 沿顳淺動(dòng)脈額支和頂支走形標(biāo)記“Y”形的切口，依次切開皮膚、皮下組織，暴露顳淺動(dòng)脈額支和頂支，游離保護(hù)顳淺動(dòng)脈，切開顳肌組織，剝離后向后頂部分開，銑刀開顱做游離骨瓣，在額顳部形成一直徑約5 cm的類圓形骨窗；環(huán)形剪開硬腦膜，顯露額顳部腦組織，將顳淺動(dòng)脈額或頂支末端切斷，臨時(shí)阻斷，夾閉管腔內(nèi)部，沖洗后作為供血?jiǎng)用}；鏡下在腦皮層選擇大腦M4段一支動(dòng)脈作為受體動(dòng)脈，顳淺動(dòng)脈額支(或頂支)末端與受體動(dòng)脈行端側(cè)吻合，吻合成功后去除臨時(shí)阻斷夾，恢復(fù)血流。將另一支動(dòng)脈貼敷在腦組織表面，間斷縫合硬腦膜，骨瓣復(fù)位并固定骨瓣，其他部位常規(guī)固定。

1.4影像學(xué)檢查全部患者術(shù)中均行吲哚菁綠造影判斷搭橋血管的通暢性；術(shù)后1周內(nèi)均行頭顱CT平掃，若出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，復(fù)查CT平掃和CT灌注檢查，或頭顱MRI或MRI灌注檢查，根據(jù)影像檢查結(jié)果來判斷有無再發(fā)腦梗死及顱內(nèi)出血。

1.5神經(jīng)功能狀況評(píng)估使用改良Rankin評(píng)分(mRS)分別對(duì)術(shù)前7 d和術(shù)后30 d兩組患者神經(jīng)功能狀況進(jìn)行評(píng)估。mRS量表評(píng)分越高說明預(yù)后越不理想。

1.6臨床療效判定通過術(shù)后30 d影像學(xué)檢查、改良Rankin評(píng)分及電話隨訪評(píng)估兩組患者臨床療效。顯效：術(shù)后未發(fā)生卒中，無任何神經(jīng)臨床癥狀，神經(jīng)功能明顯改善；有效：術(shù)后未發(fā)生卒中，無任何神經(jīng)臨床癥狀，神經(jīng)功能輕微改善；無效：術(shù)后發(fā)生卒中，出現(xiàn)神經(jīng)臨床癥狀，神經(jīng)功能無改善或惡化。顯效和有效為總有效。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)比較兩組患者術(shù)前一般情況、術(shù)后再發(fā)腦梗死、再發(fā)TIA、顱內(nèi)出血、臨床療效的差異，應(yīng)用t檢驗(yàn)比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后30 d的mRS差值差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組一般情況比較兩組患者性別、年齡、術(shù)前首發(fā)癥狀、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較

2.2兩組患者術(shù)后腦梗死、TIA、顱內(nèi)出血的比較見表2。由表2可知，治療組再發(fā)TIA低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組再發(fā)腦梗死例數(shù)、顱內(nèi)出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組患者術(shù)前與術(shù)后30d mRS比較見表3。由表3可知，治療組術(shù)后神經(jīng)功能狀況改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.036)。

2.4兩組患者術(shù)后30d臨床療效比較見表4。由表4可知，治療組術(shù)后療效優(yōu)于對(duì)照組(P=0.039)。

表2 兩組患者術(shù)后腦梗死、TIA、顱內(nèi)出血的比較 例(%)

表3 兩組患者術(shù)前與術(shù)后30 d mRS比較

表4 兩組患者術(shù)后30 d臨床療效比較 例(%)

3 討論

MMD又稱自發(fā)性顱底動(dòng)脈環(huán)閉癥，由于頸內(nèi)動(dòng)脈及其分支的進(jìn)行性閉塞，顱底動(dòng)脈膨大，代償性地出現(xiàn)異常網(wǎng)狀血管，其在影像學(xué)檢查中形似煙霧，因而稱為“煙霧病”[7]。MMD可以在兒童到成人的任何年齡發(fā)病，發(fā)病年齡高峰：一個(gè)是10歲之前，另一個(gè)是中年。根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為缺血性MMD和出血性MMD。在兒童中，常常表現(xiàn)為腦缺血；在成人患者中，尤其是25歲以上的患者常常表現(xiàn)為突發(fā)性腦出血[8]。目前缺血性MMD發(fā)病機(jī)制尚不明確，血運(yùn)重建術(shù)是治療缺血性MMD的有效方法；與保守治療相比，血運(yùn)重建能夠有效改善腦血流動(dòng)力學(xué)，形成新的側(cè)支循環(huán)改善缺血區(qū)的腦灌注，提高臨床預(yù)后[9-10]。然而，血運(yùn)重建術(shù)后圍手術(shù)期存在較高的缺血事件和出血事件風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。在許多神經(jīng)外科治療中心，術(shù)前抗血小板治療(如阿司匹林)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)已得到證實(shí)[13-14]。2013年《抗血小板治療中國專家共識(shí)》推薦非心臟疾病的高危手術(shù)患者術(shù)前停用抗血小板藥物，有缺血風(fēng)險(xiǎn)者建議使用低分子肝素鈣替代[15]。

低分子肝素鈣是由普通肝素裂解獲取的硫酸氨基葡萄糖片段的鈣鹽，相對(duì)分子質(zhì)量為4 000～6 500。其藥代動(dòng)力學(xué)由抗Xa因子活性決定，用藥期間抗Ⅱa因子活性低于抗Xa因子活性，對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)影響小，幾乎不引起血小板聚集，也很少增加血管通透性，皮下注射生物利用度100%。低分子肝素鈣具有抗凝作用[16]，很少有出血等不良反應(yīng)，常規(guī)劑量無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。

有文獻(xiàn)[17-18]證實(shí)，MMD血運(yùn)重建術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥是顱內(nèi)出血；術(shù)后腦血流灌注增加是主要原因，其次術(shù)后血壓升高、術(shù)前應(yīng)用抗血小板藥物等也會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示治療組術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性顱內(nèi)出血5例，發(fā)生于術(shù)后3～7 d，其中3例為硬膜下血腫，2例為硬膜外血腫，分析原因可能為術(shù)中硬膜翻轉(zhuǎn)、積液及少量積血積聚在硬膜下，從而形成硬膜下血腫。此外，也與患者用力活動(dòng)以及術(shù)后早期使用阿司匹林等抗血小板治療有關(guān)，與董文明等[19-20]的研究結(jié)果一致。上述5例患者均經(jīng)積極保守治療1周后，連續(xù)CT復(fù)查，血腫消失，CTA示吻合口通暢。同時(shí)，對(duì)治療組5例患者凝血功能監(jiān)測(cè)復(fù)查全部正常，由此基本可排除手術(shù)操作不當(dāng)或低分子肝素鈣所致的可能。國外一項(xiàng)納入746例神經(jīng)外科手術(shù)患者的研究中皮下給予低分子肝素預(yù)防術(shù)后血栓安全且有效，且未增加術(shù)后顱內(nèi)出血[21]。

在本研究中，術(shù)前改用低分子肝素鈣治療1周，能有效預(yù)防術(shù)后TIA風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)改善神經(jīng)功能狀況，提高療效，且未增加術(shù)后顱內(nèi)出血和再發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。另外，低分子肝素鈣臍周皮下注射(4 100 IU，1次/d，連用7 d)符合臨床治療要求，但最佳劑量和時(shí)間尚需進(jìn)一步研究，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，術(shù)前低分子肝素鈣治療在缺血性MMD聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)中有較好的作用。但由于受回顧性研究本身的局限性，本研究可能有一定的片面性，因此需要更多研究。尤其是仔細(xì)設(shè)計(jì)好圍手術(shù)期管理，進(jìn)一步評(píng)價(jià)低分子肝素鈣術(shù)前預(yù)防性治療的作用。