河南農(nóng)村男性與絕經(jīng)女性血清黃體酮與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性

蔣晶晶，劉 薛，魏丹丹，劉曉田，田忠艷，張海慶，王重建，毛振興

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 鄭州 450001

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)作為一種最常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病患者的90%[1-3]。在中國農(nóng)村地區(qū)，T2DM的患病率高達(dá)12.19%[4]。黃體酮是孕激素的主要生物活性激素。女性體內(nèi)的黃體酮由卵巢、腎上腺皮質(zhì)以及胎盤分泌。未絕經(jīng)女性體內(nèi)黃體酮含量隨月經(jīng)周期而產(chǎn)生波動(dòng)，妊娠期女性體內(nèi)黃體酮含量隨懷孕時(shí)間的延長而逐漸增加，但絕經(jīng)女性體內(nèi)的黃體酮含量則相對(duì)穩(wěn)定。男性體內(nèi)的黃體酮主要來自于腎上腺。近年來發(fā)現(xiàn)，孕激素或黃體酮會(huì)引起糖耐量損傷、胰島素抵抗、血糖升高[5-6]，甚至導(dǎo)致糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加[7-9]。本研究在體內(nèi)黃體酮濃度較穩(wěn)定的男性與絕經(jīng)女性中探討河南農(nóng)村人群血清黃體酮濃度與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，為T2DM的病因?qū)W探討及預(yù)防干預(yù)政策的制定提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象所有研究對(duì)象均來自河南農(nóng)村隊(duì)列研究(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OOC-15006699)的同期基線人群。按照年齡相差不超過3歲、性別相同的原則對(duì)T2DM組1∶1匹配同期參與研究的血糖正常者作為本研究的對(duì)照組。本研究共納入702名男性與862名絕經(jīng)女性，排除血清缺失或血清量不足以檢測(cè)黃體酮者，所有研究對(duì)象均為河南農(nóng)村常住居民，均簽署知情同意書。在排除1型糖尿病以及其他特殊類型的糖尿病后，既往被確診為T2DM且最近2周服用降血糖藥物或注射胰島素(insulin, INS)，或空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)≥6.5%者，診斷為T2DM[10]。

1.2調(diào)查方法及內(nèi)容經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員通過面對(duì)面訪談、體檢、生物標(biāo)本采集等方式收集相關(guān)信息，主要包括以下幾個(gè)方面。①問卷調(diào)查：人口學(xué)特征、行為因素、飲食習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)狀況、疾病史與家族史等。其中，目前每天吸煙≥1支且超過6個(gè)月，視為目前吸煙。過去1 a中飲酒次數(shù)≥12次，視為目前飲酒。每天攝入肉類≥75 g,視為高脂飲食。每天水果與蔬菜攝入≥500 g，視為較多的水果蔬菜攝入。根據(jù)國際體力活動(dòng)量表將體力活動(dòng)分為低、中、重體力活動(dòng)。②體格檢查：身高、體重等。③生物標(biāo)本采集：空腹至少8 h后，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員抽取研究對(duì)象靜脈血10 mL用于生化指標(biāo)及黃體酮檢測(cè)。④生化指標(biāo)檢測(cè)：FPG、HbA1c、INS、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)等。

1.3血清黃體酮檢測(cè)提取的血清在檢測(cè)前儲(chǔ)存在-80 ℃超低溫冰箱中。通過蛋白沉淀的方法進(jìn)行前處理，除去蛋白質(zhì)等雜質(zhì)后，通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)黃體酮。黃體酮的檢出限為0.02 μg/L。由于男性與絕經(jīng)女性的血清黃體酮分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究根據(jù)對(duì)照組不同性別黃體酮濃度的三等分點(diǎn)(男性的三等分點(diǎn)為0.70與1.10 μg/L，絕經(jīng)女性的三等分點(diǎn)為0.60與1.00 μg/L)，將研究對(duì)象分為低濃度(T1)組、中濃度(T2)組和高濃度(T3)組。男性中，T1組共170例，對(duì)照125例，T2DM 45例；T2組共208例，對(duì)照126例，T2DM 82例；T3組共324例，對(duì)照100例，T2DM 224例。絕經(jīng)女性中，T1組共165例，對(duì)照127例，T2DM 38例；T2組共249例，對(duì)照169例，T2DM 80例；T3組共448例，對(duì)照135例，T2DM 313例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)照組、T2DM組間文化程度、婚姻、家庭人均月收入、吸煙、飲酒、高脂飲食、較多的水果蔬菜攝入、體力活動(dòng)及糖尿病家族史的比較采用χ2檢驗(yàn)；BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、INS、HbA1c的比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；血清黃體酮濃度呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)(P25,P75)表示，2組間的比較采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)；血清黃體酮濃度與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性采用條件logistic回歸模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1基本情況兩組間體力活動(dòng)、糖尿病家族史以及體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，T2DM組FPG、INS、HbA1c、TC及TG增加，但HDL-C降低；無論是在男性還是絕經(jīng)女性中，T2DM組血清黃體酮濃度均高于對(duì)照組(表1)。

表1 對(duì)照組與T2DM組一般特征的比較

2.2血清黃體酮濃度與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性結(jié)果見表2。

表2 黃體酮與T2DM關(guān)聯(lián)性的條件logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在河南農(nóng)村人群中，高濃度的血清黃體酮與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)聯(lián)。在調(diào)整吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、糖尿病家族史等潛在的混雜因素后，關(guān)聯(lián)依然存在。然而，本研究結(jié)果與Nilsson等[11]的研究結(jié)果不一致。這可能是因?yàn)楸狙芯渴窃诎l(fā)展中國家的農(nóng)村地區(qū)的絕經(jīng)女性與男性人群中進(jìn)行的。另一方面，本研究結(jié)果側(cè)面驗(yàn)證了其他研究[7-9，12]關(guān)于孕激素或黃體酮可能會(huì)增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

黃體酮能影響血糖代謝、胰島β細(xì)胞功能及引起胰島素抵抗增加，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)增加。Puah等[13]發(fā)現(xiàn)黃體酮能抑制INS介導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖攝取與利用。Picard等[14]發(fā)現(xiàn)黃體酮會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞數(shù)目減少、INS釋放降低、糖耐量受損，進(jìn)一步影響糖尿病的易感性，使糖尿病的進(jìn)程加速。此外，Nunes等[15]指出，黃體酮可能通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用。越來越多的證據(jù)指明黃體酮與胰島素抵抗的增加相關(guān)[16-19]。

本研究是基于河南農(nóng)村隊(duì)列研究的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，有較大的樣本量、嚴(yán)格的質(zhì)量控制、良好的黃體酮檢測(cè)方法等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，本研究為病例對(duì)照設(shè)計(jì)，只能進(jìn)行病因的初步探討而不能進(jìn)一步地論證因果關(guān)系，需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究驗(yàn)證黃體酮與T2DM的關(guān)聯(lián)性。然而，黃體酮與T2DM的關(guān)聯(lián)性在調(diào)整多種混雜因素后仍然存在，提示研究結(jié)果的穩(wěn)健性。本研究具有一定的應(yīng)用價(jià)值，提示黃體酮水平高的人群，如妊娠期女性(尤其是孕中期女性)、某些導(dǎo)致黃體酮水平升高的疾病如黃體囊腫患者等，應(yīng)注意血糖控制，加強(qiáng)膳食管理、體育鍛煉、血糖監(jiān)控等干預(yù)措施，預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

綜上所述，在河南農(nóng)村男性與絕經(jīng)女性人群中，高濃度的血清黃體酮可能會(huì)增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。這為T2DM高危人群的篩選、干預(yù)以及預(yù)防提供了新依據(jù)，同時(shí)為T2DM的病因?qū)W研究提供了新方向。