橋本甲狀腺炎孕婦TSH水平對后代智力影響的META分析

趙宇璐，范永保*

（1.南方醫科大學附屬第三醫院內科，廣東 廣州 510515；2.廣東省水電醫院外科，廣東 廣州 511340）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis,HT）是人體最常見的自身免疫性甲狀腺疾病[1]，常導致甲狀腺腫合并甲狀腺功能減退，母體甲狀腺激素缺乏對后代智力將產生不利影響[1-3]。目前研究證實，患有橋本甲狀腺炎孕婦的后代智力水平存在差異[4]，同樣有研究得出母體TSH水平的不同與胎兒智力差異存在關系[4-5]，但關于具體TSH水平對后代智力影響的研究存在爭議[2,6]，本研究納入TSH≥2.5uIU/ml橋本甲狀腺炎孕婦與TSH＜2.5 uIU/ml橋本甲狀腺炎孕婦出生的兒童智力水平隨機對照試驗進行meta分析，豈在探討影響后代智力發育HT母體的TSH水平臨界值進而指導臨床?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索并收集TSH≥2.5 uIU/ml橋本甲狀腺炎孕婦與TSH＜2.5uIU/ml橋本甲狀腺炎孕婦對后代智力水平影響的原始文獻，外文數據庫：GreenMedical、Pubmed、Cochrane，輸入檢索詞：the level of TSH, Hashimoto's thyroiditis，pregnant women，Influences on intelligence of offspring.中文數據庫：萬方期刊全文數據庫、CNKI、維普期刊全文數據庫,輸入檢索詞： “TSH水平”“橋本甲狀腺炎”“妊娠期婦女”“后代智力發育”。 檢索日期從建庫至2019-01-01為止， 在檢索數據庫的基礎上進行手工檢索參考文獻。

1.2 文獻的質量評估及數據的收集

采用獨立選擇RCTs進行文獻質量評價，評價標準包括：實驗對象是否隨機分組、研究過程是否實行盲法、每組患者是否均經過統計分析、智力水平評估是否均準確等。制作EXCELL表格進行數據整理。

1.3 數據的分析

采用RevM an 5.2軟件分析數據；IQ連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI表示，該研究中采用卡方檢驗分析來評價統計學異質性，同質性好的研究（P＞0.05,I2＜50%）采用固定效應模型法進行分析；若異質性明顯則采用隨機效應模型合并分析：P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

經過嚴格的篩選，最終納入符合標準的文獻共9篇[2,4,5,7,8,9,12,14,15]，中文文獻有6篇，外文文獻有3篇，共876例，其中TSH≥2.5uIU/ml HT組的有512例，TSH＜2.5uIU/ml HT組的有364例. 異質性檢驗發現各研究同質性較好[P=0.17，I 2 =35%]。故采用固定效應模型分析，結果顯示TSH＞2.5 uIU/ml組兒童IQ分與TSH＜2.5uIU/ml組兒童IQ分有統計學差異[MD=-5.17,95%CI (-6.02,-4.32),P＜0.05]。

3 討 論

甲狀腺是體內最大的具有特異分泌功能的腺體，產生的甲狀腺激素(TH)包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3），甲狀腺激素在細胞分化及調節機體多種穩態功能中發揮重要作用[7]。研究表明[8,9]，TH不足會減少絡蛋白、載脂蛋白E受體、極低密度脂蛋白受體的表達，激活細胞蛋白殘基，影響中樞神經系統的發育。TH減少將生成大量功能不成熟的神經元不成熟神經元的樹突、軸突及髓鞘在發育過程中全面減少，這將會使細胞抗氧化防御系統的能力變差，遂可導致其對氧化應激有更高的易損性。胎兒甲狀腺激素缺乏將影響大腦的正常發育。胎兒腦組織發育最快的第一個階段發生在妊娠的4-6個月（T2期），此時胎兒的甲狀腺功能（FTF）尚未形成，腦發育第一階段依賴的甲狀腺激素主要來源于母體[3,10]。因此懷孕母體缺乏甲狀腺激素直接影響胎兒智力發育。劉小蓮等[11,12]實驗研究中提出，母體的促甲狀腺激素水平等于2.5 uIU/ml是一個重要臨界值，他們認為當人體包括孕婦的促甲狀腺激素水平≥2.5 uIU/ml，則甲狀腺激素會有明顯下降的趨勢，隨之通過胎盤的有利T4減少，胎兒體內主要來源于T4的轉換來的T3也將明顯較少，胎兒體內T3缺乏將通過在細胞核水平嚴重影響大腦中神經營養物質及其受體基因、神經細胞黏液分子等合成[13,14]，從而影響胎兒大腦發育。本研究META結果提示橋本甲狀腺炎母體TSH2.5 uIU/ml所出生兒童IQ分與TSH＜2.5 uIU/ml組兒童IQ分有統計學差異[MD=-5.17,95%CI(-6.02,-4.32),P＜0.05]，與之觀點吻合。筆者認為當母體促甲狀腺激素水平小于2.5 uIU/ml可能還處于代償時期[14]，母體TH水平并不未受太大影響，但當TSH超過2.5 uIU/ml時將提示代償失衡，即提示胎兒TH水平缺乏，遂進而引起胎兒明顯的、不可逆的神經系統發育缺陷[15]。本次Meta分析納入的相關文獻有限，部分文獻的方法學描述欠詳細，從而帶來不可避免的偏倚，因此上述結論仍需多中心，更大樣本和高質量的研究進一步論證。