秋水仙堿中毒患者30例臨床薈萃分析

杜忠彩，劉 玉，周欣蓓，趙婉君，蘇 媛

(1.青島大學醫學部 青島 山東 266071；2.青島大學附屬醫院 重癥醫學科，青島 山東 266003)

秋水仙堿(又稱秋水仙素)，是從百合植物秋水仙的球莖和種子中提取的植物生物堿親脂性藥物，臨床上主要用于治療痛風。長期小劑量或單次大劑量服用均可導致中毒甚至死亡，具有諸多不良反應。本研究通過對我國2003-2019年期間秋水仙堿不良反應的文獻報道進行整理分析，總結秋水仙堿中毒的臨床特征，為臨床合理用藥及救治此藥中毒患者提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 以“秋水仙堿”和“中毒”為關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫2003-2019年的相關文獻報道21篇[1-21]，患者29例，加本院1例，共30例。

1.2研究方法 采用回顧性分析方法，對30例秋水仙堿中毒患者病歷資料進行分析，包括性別、年齡、既往史、服藥原因、服藥量、開始出現癥狀時間、就診時間、臨床表現、實驗室檢查、治療措施及轉歸等資料。

1.3統計分析方法 采用描述性方法進行分析。

2 結 果

2.1一般資料 男16例(53.3%)，女14例(46.7%)；19例(63.3%)患者中毒原因為自殺，11例(36.7%)患者中毒原因為長期服用藥物治療痛風；19例自殺患者年齡19～56歲，平均年齡30歲，11例藥物治療痛風患者年齡34～75歲，平均年齡58歲。有口服秋水仙堿5 mg致死者，也有服用90 mg救治成功者。本文統計秋水仙堿中毒患者30例中男女比例約為1.14∶1，無明顯性別相關性。

2.2臨床表現 秋水仙堿中毒后26例(86.7%)患者第一階段表現為消化道癥狀，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，其中分別有 2名患者伴發熱，2名患者伴肺部感染，2名患者伴四肢麻木；1例患者首發表現為低血糖癥狀；3例患者首發表現為四肢肌肉酸痛并乏力。21例(70%)患者第二階段表現為骨髓抑制及多器官功能障礙，出現低血壓休克及呼吸心跳驟停。19例(63.3%)患者度過危險期堅持到第3階段，表現為骨髓抑制好轉伴或不伴脫發，最終好轉康復。

2.3實驗室檢查 26例(86.7%)患者血常規、血凝常規、肝功能、腎功能檢測指標異常，其中4例患者伴心肌酶升高；2例(6.7%)患者肌酸激酶、肌紅蛋白升高，其中1例患者肌電圖示肌源性損害；1例(3.3%)患者血糖降低為2.6 mmol/L；1例(3.3%)患者血液檢測指標基本正常。

2.4治療及預后 治療方案首先為停止毒物進一步接觸，其次對癥治療，包括催吐、洗胃、導瀉、抑酸護胃、保肝、營養心肌、抗感染、輸注血制品、糾正血糖、糾正電解質紊亂、血液透析、接受連續腎臟替代治療(CRRT)、重癥監護等一系列搶救措施。最終完全康復19例(63.3%)，死亡11例(36.7%)。

3 我院診治病例

患者男，24歲，體重75 kg，既往體健。因欲自殺口服秋水仙堿180片(0.5 mg/片)，2小時后開始出現惡心、嘔吐，7 h后出現腹痛，伴腹瀉，立即于外院行洗胃、導瀉治療，于服藥后34 h于2019-01-08轉至我院重癥醫學科。查體：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全腹壓痛、反跳痛，余無異常。異常檢驗結果：血氣分析：乳酸3.40 mmol/L，氧分壓115.00 mmHg，二氧化碳分壓34.70 mmHg，pH 7.31；天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)383.00 U/L；肌酐135.00 μmol/L。立即行血液濾過、補液、抗感染、抑酸護胃、保肝、營養心肌等對癥支持治療。入院第2天出現發熱，最高體溫37.8 ℃，血壓最低至90/42 mmHg，給予去甲腎上腺素升血壓。第3天出現嗜睡，體溫39.4 ℃，伴有鼻衄、皮下出血，血性胃液、血尿、血便。血凝常規：D-二聚體4 630.00 ng/ml，纖維蛋白原4.85 g/L，凝血酶時間>240.00 s；肌紅蛋白18 914.00 ng/mL，肌鈣蛋白I (TNI)0.215 μg/mL，B型利鈉肽(BNP)3 459.80 ng/ L；AST 682.00 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)127.00 U/L；肌酐88.15 μmol/L；降鈣素原(PCT)1.710 ng/ml，白細胞計數1.68×109/L，中性粒細胞計數1.40×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板15×109/L，C反應蛋白(CRP)209.82 mg/L，血氧飽和度下降，考慮進入骨髓抑制期并多器官功能障礙。給予氣管插管輔助通氣、止血、刺激骨髓造血、輸注血制品、血漿置換、CRRT治療，加強抗感染。第7天顱腦CT提示腦出血，加強止血治療并輸注血小板，血常規示血小板33×109/L。第8天骨髓抑制好轉，體溫基本正常，開始出現脫發。后患者意識恢復，逐漸脫機拔管，過度到正常飲食。雙下肢肌力2級，考慮存在周圍神經損傷，給予營養神經并促進四肢功能恢復。住院26天后好轉出院。

4 討 論

4.1臨床特征 秋水仙堿在臨床上主要用來治療痛風、風濕病和某些腫瘤，目前也有用于治療肝炎、肝硬化、Sweet綜合征及白塞病[22]。其作用機制[23]：(1)與中性粒細胞微管蛋白的亞單位黏合，抑制有絲分裂，改變細胞膜功能，破壞細胞，抑制中性粒細胞的趨化、黏附、吞噬作用；(2)抑制磷脂酶A2，減少單核細胞和中性粒細胞釋放前列腺素和白三烯；(3)抑制局部細胞產生白細胞介素6等。秋水仙堿是細胞有絲分裂毒素，本身毒性較小，口服后可經胃腸道快速吸收入體，經過肝臟的脫乙酰基反應，生成具有極強毒性二秋水仙堿[1]，二者共同對人體產生毒害作用。它引起微管的解聚和清除，因此最容易影響細胞分解代謝快的器官，如胃腸道、肝臟、骨髓和毛囊[1]。秋水仙堿及其代謝產物主要經膽汁和糞便排出體內，經肝腸循環可造成其與胃腸道黏膜反復接觸，故中毒早期可表現為明顯的胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。其后引起骨髓抑制、肝腎功能損害甚至衰竭，還可能出現代謝性酸中毒、水電解質紊亂、意識改變、肌肉、周圍神經病變、呼吸、循環衰竭等。秋水仙堿還有明顯的心臟毒性，重度中毒患者多于短時間內死于循環衰竭和致命性心律失常[24]。綜合文獻報道分析，秋水仙堿中毒的臨床過程大致分為3個階段：第一階段(10～24 h)主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化系統癥狀；第二階段(48～72 h)表現為骨髓抑制，血小板進行性下降，出血癥狀以及多器官功能障礙；第三階段僅出現在度過危險期逐漸恢復的患者，表現為骨髓抑制好轉，白細胞升高，伴或不伴脫發[25]。

4.2治療和預后 秋水仙堿吸收入體后在體內分布廣泛，尤其胃腸道、腎、肝、脾內濃度較高,停藥后藥物完全排泄需要大約10天左右[6]。目前對于秋水仙堿大劑量中毒，尚無特效解毒藥物。基本治療方案為積極對癥支持治療，包括催吐、洗胃、導瀉、抑酸護胃、保肝、營養心肌、營養神經、抗感染、輸注血制品、藥物刺激骨髓造血、激素沖擊、糾正血糖、糾正電解質紊亂、血液透析、CRRT、重癥監護等一系列措施。有文獻報道稱，秋水仙堿在人體內分布廣泛，蛋白結合率僅為10%～34%[26]，故血液凈化對于清除體內的秋水仙堿及其代謝產物的作用仍存在爭議[27]。但我院收治的該例大劑量秋水仙堿中毒患者入院后給予持續使用CRRT結合血漿置換治療，替代腎臟工作，減輕腎臟負擔，有效促進了腎功能的恢復，對患者最后康復起了顯著作用。秋水仙堿的中毒量與其體內毒物蓄積量有關，當腎臟排泄功能下降、肝臟解毒能力下降時容易造成積蓄中毒，促使毒性加重。所以，通過持續的血液濾過，結合血漿置換治療，替代腎臟工作減輕腎臟負擔，降低體內毒物蓄積量。血液凈化應該盡早應用，早期維持腎臟功能，加快毒物排泄。國外有研究顯示，秋水仙堿特異性抗原結合片段( fragment of antigen binding,Fab)可連接秋水仙堿分子使其在血液系統重新分布，有利于血液凈化在周圍循環系統中清除毒物[28]，利于秋水仙堿中毒患者的治療，但國內尚未應用。總結好轉康復的19例患者最終能夠救治成功的原因：患者早期惡心、嘔吐、腹瀉，可排出部分代謝毒物；中毒史明確，入院后及時有效行積極的抑酸護胃、保肝、抗感染、營養心肌、止血、糾正電解質紊亂、維持血壓、營養神經等一系列對癥支持治療。一般認為，秋水仙堿的致死劑量大約為0.8 mg/kg[29]，但也有報道顯示服用低于致死劑量的秋水仙堿也可能出現多臟器衰竭甚至死亡[23，30]。根據分析近年來秋水仙堿中毒文獻得出結論：秋水仙堿中毒并沒有明確固定的致死劑量，有攝入高于致死劑量仍然能夠救治成功患者，但也有攝入低于致死劑量死亡患者，個體差異較大，所以無論攝入高于或低于致死劑量秋水仙堿，最終結局也是由患者身體狀況、服藥量、服藥時間、開始治療時間、治療方案等多種因素共同決定的。早期識別秋水仙堿中毒，積極給予對癥及體外生命支持治療，是救治成功的關鍵。同時，臨床上要嚴格用藥指征，并囑患者嚴格按照醫囑用藥，切不可私自調整用藥劑量，減少可控因素導致的藥物中毒，確保用藥安全、有效、合理，降低藥源性疾病死亡率。