臨床藥師參與1 例利福平抗結核治療引起骨髓抑制的病例分析

肖燦，劉湘，郭小蘭，李偉，龍靚，雷海波

(湘潭市中心醫院，湖南 湘潭 411100)

患者，男，84 歲，身高170 cm，體質量52 kg，體質量指數(BMI)17.99 kg/m2。患者訴2019年8月15日著涼后出現咳嗽、咳痰(少量白色黏痰)，難咳出，咳嗽及深呼吸時感右側肋緣處疼痛不適，可耐受，間斷噯氣，余無其他不適。2019年8月20日在我院門診腹部CT檢查示左腎囊腫、雙腎小結石、右側少量胸腔積液、動脈硬化，予以頭孢噻肟、莫沙必利等藥物治療，癥狀未見明顯好轉。8月30日胸片檢查示肺部感染、右上肺繼發性肺結核(纖維硬結灶為主)、胸腔積液、左中縱隔鈣化灶。B超示右側胸腔大量積液(已定位)。為求進一步治療，于9月1日入住呼吸內科。患者自起病以來，納差，精神、睡眠可，大小便正常，體質量未監測。血常規：白細胞計數(WBC)4.33×109/L，血紅蛋白(HGB)125 g/L，中性粒細胞計數(NEU)3.12×109/L，血沉(ESR)89 mm/h，C反應蛋白(CRP)131.18 mg/L，肝腎功能、電解質、心肌酶、凝血功能均正常。結核抗體PPD-IgM和PPD-IgG陰性，痰抗酸染色、腫瘤相關檢查均陰性。9月3日引流黃色透明胸腔積液800 mL，胸腔積液抗酸染色陰性。胸腔積液常規、生化檢查：乳酸脫氫酶422.0 IU/L，腺苷酸脫氨酶40.50 IU/L，細胞總數5 876×106/L，白細胞總數1 876×106/L，多核細胞百分比為90%，胸腔積液液基細胞學檢查見大量炎癥細胞，以淋巴細胞為主，極少許間皮細胞，未見癌細胞，考慮結核性胸腔積液可能性大。9月9日患者仍訴咳嗽、咳白痰，深呼吸時感右側肋緣處疼痛不適，小便時稍刺痛，余情況同前。復查血常規：WBC 4.10×109/L，NEU 3.07×109/L。經知情同意后，考慮患者高齡，予以三聯診斷性抗結核治療：異煙肼0.3 g，口服，每天1 次；利福平0.45 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次。9月13日患者訴咳嗽咳痰、深呼吸時感右側肋緣處疼痛不適稍好轉，其余情況尚可。復查CRP48.19mg/L，血沉67mm/h，肝腎功能正常，WBC 2.63×109/L，NEU 1.64×109/L，呈Ⅱ度骨髓抑制，考慮為藥物引起的骨髓抑制可能。當日臨床藥師會診考慮抗結核藥物中利福平致骨髓抑制可能性大，權衡老年患者診斷性抗結核治療的風險與獲益，暫停所有抗結核藥，先予以升白細胞、粒細胞處理：利可君片20 mg，口服，每天3 次；鯊肝醇片10mg，口服，每天3 次。待病情好轉后，酌情給予：異煙肼0.3 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次；吡嗪酰胺1 g，口服，每天1 次。9月15日復查血常規：WBC 3.96×109/L，NEU 2.83×109/L。骨髓抑制狀態好轉，繼續抗結核治療：異煙肼0.3 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次；吡嗪酰胺1 g，口服，每天1 次。9月17日患者打嗝，胃部有燒灼感，予以抑酸護胃處理：蘭索拉唑腸溶片30 mg，口服，每天1 次。9月19日患者訴無明顯咳嗽、咳痰、氣促、胸悶胸痛、間斷噯氣。復查血常規：WBC 5.65×109/L，NEU 4.28×109/L，肝腎功能正常。考慮患者病情穩定，予以出院，繼續口服異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺片、蘭索拉唑腸溶片治療。10月10日患者再次門診復診，訴一般情況良好，復查血常規、肝腎功能均正常。

討 論

患者骨髓抑制可能是由于以下因素：第一，患者否認既往有血液系統相關性疾病，入院查血常規示正常，排除基礎疾病的影響因素。第二，查閱說明書及相關文獻[1-2]，異煙肼、乙胺丁醇血液系統毒性反應相對少見。根據《耐藥結核病化療過程中藥品不良反應處理的專家共識(2019)》[1]：血液系統反應較常見(包括白細胞及血小板減少、貧血等，偶見溶血性貧血)，綜合文獻分析不除外藥物引起的骨髓抑制。考慮患者口服異煙肼+利福平+乙胺丁醇三聯抗結核治療后臨床癥狀改善，CRP和ESR有關感染指標較前好轉，但白細胞、粒細胞出現明顯下降，結合文獻分析，不排除利福平相關不良反應，權衡利弊予以停用抗結核藥物，并加用利可君、鯊肝醇治療。期間復查血常規提示骨髓抑制好轉，再次予以異煙肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺抗結核治療后，患者病情穩定，耐受情況良好。結合該患者病情，分析其發生不良反應有合理的時間相關性，同時停藥處理后不良反應減輕，故考慮利福平引起骨髓抑制的可能性大。

利福平作為利福霉素類抗結核藥物，有強大的抑制或殺滅結核桿菌作用。通過在中國知網、萬方全文數據庫、PubMed檢索，有關利福平致粒細胞、白細胞減少的不良反應報道并不多見，而國外文獻分析[3-4]，利福平引起的骨髓抑制多與高劑量使用、慢性嚴重腎功能不全相關。利福平誘導發生骨髓抑制的機制尚未完全闡明。研究指出[5]，利福平引起的粒細胞減少癥可能涉及一種不同尋常和不可預知的免疫介導的抗藥物反應，導致外周粒細胞、血小板或紅細胞的細胞裂解。總體來說，利福平引起骨髓抑制的主要機制包括兩點：一是免疫系統損害所致，利福平作為半抗原，能夠結合蛋白質附在細胞膜上，刺激機體產生抗體[6-7]，然后與之形成復合物，非特異性吸附在各種血細胞膜上，造成血細胞損傷，從而引起血細胞減少[8]。二是對血液系統的直接毒性，可造成骨髓細胞增生不良或增生異常[9]。結合《耐藥結核病化療過程中藥品不良反應處理的專家共識》[1]建議：利奈唑胺、氟喹諾酮類藥物、利福霉素類藥物易引起血液系統損傷。利福霉素類藥物引起骨髓抑制的處理方法：若考慮藥物因素，患者一旦停用利福霉素類藥物后，一般情況下不建議再次使用，除非考慮利福霉素類藥物對于患者的抗結核治療方案十分重要(無其他替代治療藥物或者獲益大于風險的情況下)。

近年來通過我國開展的臨床藥師制度改革與實踐，為患者合理和安全用藥起到了積極的推動作用，但臨床藥師工作仍處于不斷摸索和提升階段。新醫改政策使醫院藥師工作重心發生了轉移，并提出了新的要求[10-11]。本案例中臨床藥師通過對不良反應的機制、防治等方面進行分析探討，權衡患者治療的風險與獲益，做到了早發現、早干預、早治療。參與制訂符合患者特點的個體化用藥方案大大提升治療效果，同時亦可有效規避不合理用藥帶來的風險，為安全合理用藥提供依據。