可溶性ST2對心力衰竭患者診療和預后的評估

嚴澤鋒, 馮 磊, 管志福，吳孟娜，邵 聰，馬琦欣，畢千葉，駱貝貝

(1.昆明醫科大學第六附屬醫院 檢驗醫學科,云南 玉溪 653100; 2.西雙版納州人民醫院 檢驗科,云南 西雙版納 666100)

心力衰竭是由于心臟受到損傷、壓力、心肌重塑等因素導致心室充盈或射血能力受損的一種復雜的臨床綜合征，由于心功能下降，心排血量絕對或相對減少，以至于其不能夠滿足機體的代謝需要，以肺循環和(或)體循環淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現[1]。心肌梗死、高血壓、主動脈瓣狹窄、心律失常等心血管疾病均可進展為心力衰竭，與此同時，心力衰竭患者病情具有進行性進展的特征，即使處于穩定階段病情依然可呈現進行性加重[2]。2016年歐洲心臟病學會指南中提出，發達國家心力衰竭患病率為1.5%～2.0%，≥70歲人群患病率≥10%[3]。同時，該疾病由于人口老齡化，心力衰竭患病率的持續增長以及急性發作的復發等原因導致住院率增加，這也是該疾病造成醫療保健系統高成本的主要原因[4]。歐洲國家和美國每年將近1%～2%的醫療預算用于心力衰竭。2017年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)指南中提出，除依賴病史、體格檢查、心電圖及心臟超聲外，目前心力衰竭的診斷和分層主要依靠血漿生物標志物N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)或B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，而血漿生物標志物具有更大的潛在價值?？扇苄許T2(soluble ST2，sST2)作為心肌纖維化的標志物被納入其中，可提供有關危險分層的附加值，特別對于急性失代償性心力衰竭患者(Ⅱb類，證據水平A)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者(Ⅱb類，證據水平B)[5]。而在2018年中國心力衰竭診斷和治療指南中明確指出，sST2有助于心力衰竭患者的危險分層和預后評估，多項生物標志物聯合使用可能是未來的發展方向[6]。sST2代表了一種新的機械應力生物標志物，與心臟肥大、纖維化和心室功能不全有關。本文主要就sST2的生物學特性及在急、CHF中的診斷、預后以及治療方面的作用做一簡述。

1 可溶性ST2的生物學特性

ST2 是白細胞介素(IL)-1受體家族的成員。在2q12號染色體上發現的ST2基因以4種同種型表達，其中最重要的2個就是跨膜受體(ST2配體或ST2L)和可溶性受體(sST2受體)。1989年，Tominaga等[7]首先發現ST2受體，早期研究表明ST2在炎癥反應過程中具有重大的醫療作用，與肥大細胞和2型CD4+T輔助細胞密切相關；ST2隨后與各種類型的炎癥疾病均有緊密聯系，包括哮喘、肺纖維化、類風濕關節炎、血管疾病和感染性休克[8-12]。2002年Weinberg等[13]通過體外模型對心肌細胞進行機械牽拉，以此鑒定了sST2和ST2L的表達。2005年Díez等[14]發現IL-33可作為ST2的受體配體，為ST2信號提供了新的見解。ST2作為IL-33的誘導受體，使其不能與介導抗纖維化和抗炎作用的 ST2膜受體結合，隨著心肌牽張，被釋放的IL-33與跨膜ST2配體結合參與心臟保護信號傳導，防止心肌纖維化和肥大[15]。sST2濃度的升高可以提示心肌細胞受到生物機械刺激，同時sST2濃度變化標志著心肌細胞的肥厚和纖維化的程度，并且不受年齡、性別、體重指數及腎臟功能等多種因素影響[16]。

2 sST2與急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)

2.1sST2與AHF的診斷 AHF是指心力衰竭癥狀和體征快速發展或惡化，是常見的臨床急癥，及時和準確地評估病情，并采取積極有效的治療措施，是降低病死率和改善不良預后的關鍵因素[17]。Januzzi等[18]研究發現AHF呼吸困難患者sST2水平高于AHF無呼吸困難患者，在診斷AHF方面NT-proBNP優于sST2，并未發現sST2具有統計學意義上的診斷價值，但sST2與心力衰竭患者心功能分級存在一定的相關性。同樣，Dieplinger 等[19]研究也表明單獨使用BNP和NT-proBNP可以對AHF患者進行診斷，且BNP和NT-proBNP是心力衰竭的唯一獨立診斷標志物，兩種標記物均提供相似的診斷信息，而單獨使用sST2不能作為診斷AHF的標準。Mueller等[20]通過對無并發癥的心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎臟疾病及心力衰竭合并肺炎患者的sST2血漿濃度研究，顯示sST2濃度的升高在上述不同疾病中并無特異性，不僅在心力衰竭，而且在其他幾種非心臟疾病中，sST2血漿濃度均升高，由此得出sST2缺乏對心力衰竭診斷的特異性。同樣，Grakova等[21]認為sST2在疾病診斷中缺乏特異性，但可在心力衰竭的預后評估中發揮重要作用。Aleksova等[22]研究認為sST2可協同BNP或NT-proBNP來判斷區分急診部的急性失代償心力衰竭(acute decompen -sated heart failure，ADHF)的患者，當sST2>70 ng/mL時可診斷為ADHF，需進行住院治療。綜合以上觀點，sST2是否為AHF獨立的診斷標志物還未能定論，sST2并非AHF患者診斷的理想標志物，但對患者嚴重程度的判斷可能具有潛在價值。

2.2sST2與AHF的預后 諸多研究顯示，患者sST2濃度與AHF的嚴重程度和預后有很大相關性。Januzzi等[18]研究表明，sST2在AHF患者發病后30天內可以識別出高風險患者，且NT-proBNP聯合sST2預測心力衰竭死亡風險效果明顯優于單獨的NT-proBNP。2008年的進一步分層分析發現：sST2水平與美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級密切相關，隨著患者心功能分級的加重其sST2濃度水平也顯著增加。sST2 可預測AHF患者1年后不良終點事件的發生，且終點事件的發生隨患者sST2 濃度的升高而增加[23]。sST2是一個獨立于BNP和NT-proBNP 的AHF患者預后指標，其與BNP或NT-proBNP 聯合使用能更好地預測AHF患者遠期死亡風險[24]。而對于早期AHF患者，其sST2濃度改變還能有效預測患者1年病死率[25]。研究還發現，sST2可預測心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡、再住院率[26]。此外，sST2在心力衰竭方面反映出的風險不受NT-proBNP的影響，可以在NT-proBNP的基礎上增加評估心力衰竭預后和改善心力衰竭危險分層的價值[27]。綜上所述，sST2水平可以準確描述疾病的嚴重程度、心肌肥厚以及纖維化程度，在AHF患者短期和長期預后狀況的判斷方面具有重要作用，聯合BNP及NT-proBNP檢測可識別心血管事件高危人群判斷其危險程度和預后，是一個有效的預后生物標志物[28]。

3 sST2與CHF

3.1sST2與CHF的診斷 CHF是多種病因所致心臟疾病的終末階段，其患病率和病死率均較高，始終是世界公共衛生負擔較重的疾病之一[29]。所以，對CHF患者進行早期診斷及其重要。研究發現CHF患者sST2濃度與NT-proBNP、NYHA呈正相關，且sST2不受患者年齡、腎功能損害以及體重指數的影響。sST2區分正常人與心力衰竭患者的ROC區線下面積(AUC)為0.815，單獨應用sST2及聯合NT-proBNP區分NYHA心功能≤Ⅱ級與>Ⅱ級心力衰竭患者的AUC分別為0.743和0.810，聯合使用sST2有助于NT-proBNP更好地區分CHF患者，對診斷CHF具有一定的積極作用，實驗證明其符合臨床要求[30]。Huang等[31]通過薈萃分析也發現，sST2對CHF具有一定的診斷價值，其診斷敏感度和特異度為0.84和0.74，AUC為0.81。sST2作為一種新型生物標志物，其在人體內的生物半衰期目前并未明確，與BNP、NT-proBNP等生物標志物有部分功能性重疊，且相較于BNP、NT-proBNP缺乏特異性。因此，sST2并不作為獨立診斷CHF的特異性生物標志物，但可作為NT-proBNP和BNP的重要補充手段，聯合使用可提高CHF診斷的全面性。

3.2sST2與CHF的預后 國外已有多項研究表明患者sST2表達水平的升高與心力衰竭的不良結局比如死亡和再住院風險相關。通過研究分析PRAISE心力衰竭試驗中的血清樣本發現，嚴重的NYHAIII至IV級CHF患者sST2水平的變化是患者病死率或是否進行手術移植的獨立預測變量。隨時間推移，sST2血清水平的變化可獨立于血漿BNP和NT-proBNP為患有嚴重心力衰竭的患者提供預后信息，但其基線值水平并不能作為CHF患者的預后判定指標[32]。2011年Ky等[33]研究也證實，當將sST2和NT-proBNP的測量結果加入Seattle Risk評分后，可有效改善CHF的風險分配，患者較高的sST2濃度(>36.3 ng/mL)與其日后較高的病死率或更高的心臟移植風險顯著相關。另一項Meta分析也發現，sST2是門診CHF患者全因死亡及心血管死亡的預測因子，sST2可用于穩定性心力衰竭患者的危險分級[34]。Emdin等[35]對4 268例CHF患者數據進行分析后發現，預測患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院治療最佳sST2臨界值為28 ng/ml，值得與NT-proBNP和高敏感肌鈣蛋白T(hs-TnT)一起作為多標記研究的一部分。當在多變量建模時納入性別、年齡、體重指數、左心室射血及sST2等變量時，sST2每增加一倍，患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的風險分別增加26%、25%和30%，sST2的納入能夠更有效的對CHF患者進行預后評估。Dalal等[36]通過多變量分析發現，sST2是隨訪1年時不良反應的最強預測因子，且只有sST2是獨立預測因子，而NT-proBNP僅顯示出一定趨勢；在2年的隨訪中，sST2具有更高的預后判斷能力。Alberto等[37]研究發現，sST2在CHF中的循環水平與預后價值受年齡的影響均小于NT-proBNP和hs-TnT，sST2可更準確的對CHF患者進行風險分層。此外，最近對開始血液透析的CHF患者的一項研究表明，ST2與舒張功能障礙、病死率以及主要心血管不良心臟事件的風險有關[38]。Grakova等[39]研究顯示，在缺血性CHF和糖代謝受損的患者中，ST2水平的升高表明在隨后12個月發生不良心臟事件的風險較高。綜合以上研究可發現，sST2具有獨立于其他生物標志物對CHF患者進行預后判斷的運用價值，可進行危險分級，且較高的sST2濃度對CHF的預后更具臨床價值，在CHF伴有其他臨床疾病的患者中，sST2仍具有預后判斷價值。

4 sST2對于心力衰竭患者的治療與監測

Gaggin等[40]對151例射血分數降低的心力衰竭患者進行PROTECT( ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure) 研究顯示，高濃度sST2的和使用低劑量β受體阻斷劑的患者心血管風險最高，相反低濃度sST2的患者與大劑量使用β受體阻斷劑的患者心血管風險最低，因此患者體內sST2濃度可用于指導臨床β受體阻滯劑劑量的選擇。sST2的水平變化能夠獨立評估患者左心室重構的風險和預測左心室重構的逆轉并進行監測。Weir等[41]研究發現使用醛固酮受體抑制劑可以有效減緩sST2濃度較高者的左心室重構，通過sST2濃度的變化判斷醛固酮受體抑制劑的治療效果。O'Meara等[42]通過PARADIGM-HF試驗[血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)的前瞻性比較，以確定對心力衰竭全球病死率和發病率的影響]證明，在穩定的CHF患者中，通過使用沙比特利/纈沙坦治療可導致sST2相比較使用依那普利治療有更大幅度的減少，研究還發現，基線和1個月時sST2水平的增加可以預測未來心血管事件的發生。Morrow等[43]同樣測量了服用沙比特利/纈沙坦與依那普利的心力衰竭患者第1、2、4、8周的sST2基線水平，確定幾何平均值的比率(時間點/基線)，并將其作為沙比特利/纈沙坦與依那普利的比率進行比較，結果發現，沙比特比/纈沙坦導致sST2濃度下降幅度明顯更大。這一結果最早出現在第1周，第4周時依舊明顯，sST2降低了9%。目前為止，諸多研究均已證明，改善心室重構的藥物能夠降低患者血清sST2濃度，尤其對初期sST2濃度較高的患者影響更大，通過sST2濃度變化可判斷用藥效果，對CHF患者的治療具有不可忽視的意義。

Wu等[44]研究發現，健康志愿者中sST2的參考變化值(RCV)遠低于BNP和NT-proBNP的RCV，表明它可能是進行連續監測的更好的生物標志物。Piper等[45]評估和直接比較了穩定CHF人群中sST2與NT-proBNP的RCV發現，與NT-proBNP相比，sST2的短期或長期變化均不顯著，sST2的RCV范圍為31%至47%，而NT-proBNP的為52%至128%。標準的心力衰竭療法可使平均NT-proBNP和BNP降低多達50%，但這種降低與其RCV值(52%～128%)變化相比并不顯著，所以并不能反映心力衰竭療法治療成功與否。相反，如果sST2降低>50%即可反映心力衰竭療法的治療成功，這是因為sST2的相同變化高于其RCV(31%～47%)，更有可能是由于臨床干預而不是其本身的變異性導致。更說明了通過對患者連續監測來進行指導治療中sST2可能比NT-proBNP具有更好的應用效果。此外，最近對接受左心輔助裝置的終末期心力衰竭患者的研究表明，在植入左心輔助裝置后3個月，sST2水平顯著降低可表明促炎和促纖維化狀態有所改善[46]。綜上可見，sST2對心力衰竭患者的治療及監測具有重要的臨床價值，sST2濃度水平的變化可用于心力衰竭患者臨床用藥、病情發展狀況以及恢復情況的有效指導。

5 現階段sST2的檢測方法及臨床應用建議

在現階段已發表的臨床研究中，主要使用3種市售ELISA試劑盒測定患者的sST2水平:Presage ST2測定法、MBL ST2測定法和R&D ST2測定法[47]。在CHF患者sST2的研究中使用了上述全部3種測定法，而大多數ADHF患者的研究均使用Presage測定法。Presage測定法通過了美國食品和藥物管理局(FDA)認證并帶有CE標記，而其他兩種方法則是研究性檢測方法。目前，這3種檢測方法獲得的sST2血漿濃度水平之間存在相當大的差異，用這3種檢測方法獲得的已發表的研究報告的結果不能直接進行比較[45]。

sST2和BNP/NT-proBNP在臨床應用上存在一定差異。BNP/NT-proBNP主要反映急性狀態，當心臟受到牽拉擴張時分泌顯著增加，故在AHF及CHF急性失代償時其測定值可達到極高水平。所有急性呼吸困難和疑診AHF患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平，以幫助鑒別AHF和非心臟原因的急性呼吸困難(I類推薦，A級證據)[48]。而sST2反映的是一個持續和長期過程，反映了心肌纖維化的程度。心肌重構是心力衰竭發生和發展的基本病理生理機制，主要表現為心室肥大和心肌纖維化。因此，sST2水平持續升高反映了心肌纖維化和心肌重構的持續進展[49]。而此時正是需要強化應用可阻遏和延緩心肌重構尤其抑制纖維化藥物的關鍵時機，故在指導藥物治療及監測方面具有重要臨床價值。研究顯示，無論是AHF還是CHF，sST2水平越高，預示患者心肌纖維化越重，在判斷心力衰竭患者病情嚴重程度及預后評估方面具有重要意義[4]。

6 小結與展望

sST2作為心肌纖維化標志物，在心臟機械應力作用下由心肌細胞和心肌纖維母細胞分泌，sST2具有以下特性：①低生物變異性，不易受其他因素影響；②在實施心臟保護藥物干預后sST2水平顯著降低；③sST2水平的百分比變化值可以預測心力衰竭的病死率。對于CHF患者的診斷有一定的積極作用，但仍不能作為心力衰竭診斷的首要生物標志物，尚不能代替BNP和NT-proBNP在心力衰竭的診斷地位。但sST2檢測不受種族、性別、年齡、體重指數、腎功能變化等影響，可以對心力衰竭患者進行危險分層并預測其病死率，同時與心臟結構改變有著密切聯系，較目前廣泛應用的BNP、NT-proBNP以及半乳糖凝集素3等有明顯優勢。此外，sST2與心力衰竭的推薦治療藥物療效有緊密聯系，可用于監測心力衰竭患者的藥物反應情況，為患者臨床用藥方案的選擇提供有效參考，對患者的治療具有不可忽視的意義。

sST2雖具有一定的優勢和良好的應用前景，但其在國內臨床應用上并未像NT-proBNP和hs-TnT等廣泛，作為心力衰竭標志物其地位依舊不高，這也說明其臨床應用還存在一定局限性。主要體現在：①sST2與各種類型的炎癥疾病均有緊密聯系，缺乏鑒別診斷其他非心臟性疾病的特異性；②在將sST2納入日常臨床實踐之前，缺少專門用于評估其在心力衰竭診療中相關閾值的研究數據；③現階段常用的3種檢測方法獲得的sST2血漿濃度存在較大差異，結果缺乏可比性。

綜上所述，目前臨床上仍缺乏一個針對心力衰竭診療監測的理想生物標志物，今后應注重sST2聯合其他心力衰竭生物標志物如BNP、NT-proBNP等的應用，建立心力衰竭生物標志物的聯合檢測體系，以提高對心力衰竭患者危險分層、預后判定及療效評估的效能，使其達到更有效的臨床應用效果。